食管裂孔疝抗反流術保留迷走神經對術后復發風險影響的Meta分析

邰沁文 肖楊 張金輝 高峰 王元喜 蔡理全 張恒 黃金華 李寧磊

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃或十二指腸內容物反流入食管，引起反酸、燒心等不適癥狀和（或）食管狹窄、出血等并發癥的一種疾病［1］。食管裂孔疝（hiatal hernia，HH）和GERD有著極其密切的關系［2］。HH分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型。Ⅰ型指滑動性HH，為胃賁門部進入胸腔；Ⅱ型指食管旁型裂孔疝，為胃底于食管旁疝入胸腔而胃賁門部未進入胸腔；Ⅲ型指復合型裂孔疝，即滑動性HH和食管旁裂孔疝同時存在，即胃賁門部和胃底都疝入胸腔；Ⅳ型指巨大型HH（疝環＞5 cm或三分之一以上胃及其他腹腔臟器疝入胸腔），此型約占HH的5%～15%［3］。在HH中，特別是滑動型HH中，抗反流屏障的正常解剖結構被破壞，其抗反流作用減弱，使得食管酸暴露增加；另外，含酸性的物質儲存于疝囊中，當吞咽引起食管下括約肌松弛時也易出現酸反流而導致酸清除時間延長。因此，HH和GERD常常合并發生［2］。

目前，HH合并GERD的主要治療方式為外科手術，手術方式為HH修補聯合胃底折疊術。其中，腹腔鏡Toupet胃底折疊術將胃底由食管后方作180°～270°包繞縫合，該術式最早在賁門肌層切開術中應用，可加強賁門部的關閉能力，近年來逐漸應用于HH引發GERD的治療［4，5］。盡管抗反流手術在短期和長期的術后隨訪中取得了良好結果，卻仍然伴隨著圍手術期并發癥及復發風險。據統計，HH修補術后復發率為5%～59%，短食道綜合征、膈肌腳修補不全以及身體質量指數值都是術后復發的誘因之一［6］。

早期研究報道了迷走神經切斷術對胃潰瘍的治療效果，結果發現迷走神經切斷術伴有惡心15%、嘔吐4%、腹瀉（20%～30%）和傾倒綜合征（10%），而在抗反流手術中損傷迷走神經可能導致新的術后并發癥及GERD相關癥狀的復發［7-11］。Van Rijn等［12］通過前瞻性研究發現抗反流術中迷走神經損傷率可達20%，6個月隨訪期內迷走神經損傷對患者預后無明顯影響，而長期隨訪結果顯示損傷迷走神經在一定程度上加重抗反流術后GERD癥狀及再復發風險。但目前尚無相關文獻系統評價抗反流術中聯合迷走神經切斷對于HH術后復發是否相關。本文旨在使用Meta分析評估抗反流術中迷走神經切斷對于術后反流癥狀控制及HH復發的影響作用。

資料與方法

一、文件檢索策略

1.數據庫：文獻的檢索按照PRISMA聲明要求檢索數據庫包括Pubmed、Web of Science、Embase、ScienceDirect、ovid、CNKI數據庫，檢索時限均從建庫至2019年9月。

2.檢索詞與檢索式：包括“anti-reflux surgery”、“hiatal hernia or hiatus hernia”、“hernia repair”、“vagotomy”、“surgery”、“recurrence”

3.文獻質量評估：選擇所有關于抗反流手術過程中迷走神經切斷與保留對HH術后復發風險的臨床研究，包括這些原始研究中參考文獻及相關文獻。為了擴大檢索結果，用相關文獻功能，納入和排除文獻、數據的提取及文獻質量評估有2名研究者獨立進行，有分歧者通過研究組討論決定。本研究使用Cochrane5.1.0系統評價手冊進行文獻質量評估，每篇納入的文獻都進行獨立質量評估。

二、納入與排除標準

1.納入標準：（1）國內外比較抗反流手術中切斷與保留迷走神經對術后HH復發風險比較的臨床實驗；（2）行抗反流手術的HH患者，迷走神經切斷組在采用抗反流手術中切斷迷走神經，迷走神經保留組抗反流手術保留迷走神經，比較術后HH的復發風險（按診斷方式分為解剖復發和臨床復發）；（3）英文和中文文獻。

2.排除標準：（1）重復報道；（2）綜述性文獻；（3）病例報道；（4）動物研究；（5）非外科手術的抗反流治療方法；（6）數據不完整或無法提取數據的文獻。

三、方法

（一）文件檢索策略

1.數據庫：文獻的檢索按照PRISMA聲明要求檢索數據庫包括Pubmed、Web of Science、Embase、ScienceDirect、ovid、CNKI數據庫，檢索時限均從建庫至2019年9月。

2.檢索詞與檢索式：包括“anti-reflux surgery”、“hiatal hernia or hiatus hernia”、“hernia repair”、“vagotomy”、“surgery”、“recurrence”

3.文獻質量評估：選擇所有關于抗反流手術過程中迷走神經切斷與保留對HH術后復發風險的臨床研究，包括這些原始研究中參考文獻及相關文獻。為了擴大檢索結果，用相關文獻功能，納入和排除文獻、數據的提取及文獻質量評估有2名研究者獨立進行，有分歧者通過研究組討論決定。本研究使用Cochrane5.1.0系統評價手冊進行文獻質量評估，每篇納入的文獻都進行獨立質量評估。

（二）數據收集與分析

1.選取研究：閱讀初步檢索文獻的摘要并根據納入標準確定最終進入Meta分析的文獻源。如摘要未提供足夠數據，則分析全文以決定是否納入本研究。

2.相關資料：相關資料內容包括一般信息（作者、發表年月）、病例數、隨訪時間、抗反流手術類型、迷走神經切斷方式、評估指標，即影像學（X線食管吞鋇攝片）診斷復發陽性率、臨床（臨床胃食管反流癥狀表現及24 h pH監測或胃鏡）診斷復發陽性率。

3.數據分析：采用Review Manager 5.3軟件進行數據分析。根據Cochrane循證醫學指南的建議，二分類數據（HH復發與否）表示為比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間。合并效應量的統計推斷采用Z檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。納入研究結果間的異質性統計推斷采用Q檢驗計算I2，如果I2＜50%，并且P＞0.1，則說明合并不存在異質性，采用固定效應模型進行合并，反之則用隨機效應模型進行合并。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。

3.偏倚評估：應用Cochrane風險偏倚評估工具評估了一下幾個方面的偏移，有序列生成，分配隱藏、盲法、不完整的結果數據。各項偏倚被評估分級。“高風險”和“低風險”表明文章中闡述明確。對于不明確的偏移，評級為“未知風險”。

結 果

一、文獻檢索結果及特征

通過檢索式初選出共505篇文獻，剔除重復發表的文獻8篇、綜述型文獻41篇。按納入和排除標準進一步篩選文獻，最終納入11篇文獻［12-22］。見圖1。選自發表時間自1967年至2007年作為納入研究的隨訪時間，抗反流手術和迷走神經切斷術方式，以及納入分析的病例數（見表1），不同亞組的研究結果（見表2），抗反流術后X線食管吞鋇鋇餐攝片診斷為HH復發組相關研究、入組病例數及復發病例數（見表3），抗反流術后由食管24 h pH監測及胃鏡診斷為HH復發組的相關研究、入組病例數及復發病例數等（見表4）。

二、入選研究的偏倚

所有入選研究在設計階段即存在至少一個局限性，所有研究在隨機數產生及分配隱藏方面存在選擇偏倚，半數以上研究在盲法及盲法結果評價方面不存在偏倚，其原因在于手術治療的特殊性，難以實施盲法，除一項研究不確定盲法外，其他研究均未采用盲法（見表5）。

三、Meta分析結果

1、HH解剖的復發情況

通過上消化道造影診斷抗反流術后HH復發，比較迷走神經切斷組及迷走神經保留HH復發風險［13-18，22］。主要通過食管吞鋇攝片證實，隨訪期內亞組分析顯示，迷走神經切斷與迷走神經保留異質性檢驗，無異質性，差異無統計學意義（I2=32%，P＞0.05）。術后HH復發風險比較，OR=1.96，95% CI=1.45～2.64，差異有統計學意義（Z=4.41，P＜0.05）。結果表明，迷走神經切斷HH復發風險高于迷走神經保留。

圖1 文獻檢索流程圖

2、HH臨床復發

通過臨床GERD癥狀表現及食管24 h pH監測或胃鏡結果診斷抗反流術后HH復發（GERD癥狀包括反酸、燒心、胸骨后疼痛等典型癥狀）［14，15，17-22］。同時比較迷走神經切斷及迷走神經保留HH復發風險。依據靈敏度分析顯示占異質性權重最大的研究來自Woodward等［15］。將該研究排除外，異質性則消除（I2=31%，P＞0.05），HH復發風險比較，OR=1.56，95% CI=1.10～2.22，差異具有統計學意義（Z=2.52，P＜0.05）。同解剖復發組結果相似，迷走神經HH臨床復發風險同樣高于迷走神經保留。

3、HH總體復發率分析

合并臨床復發與解剖復發兩組分析顯示，迷走神經切斷與迷走神經保留抗反流術后HH復發風險不存在異質性（I2=27%，P＞0.05），術后復發風險比較，OR=1.78，95% CI=1.42～2.24，差異具有統計學意義（Z=5.01，P＜0.05）。亞組組間卡方檢驗顯示組間差異不存在異質性（I2=0%，P＞0.1）。

討 論

GERD是常見的消化系統疾病，其發病率有逐年增高的趨勢［23］。對質子泵抑制劑治療有效但需長期服藥的患者，抗反流手術是最佳選擇。最常見的手術方式包括腹腔鏡HH修補術聯合胃底折疊術。大多數患有GERD的患者同時合并食管裂，而肥胖（體質量指數＞35 kg/m2）、食管過多游離等因素可能是HH抗反流術后復發的原因之一［24，25］。

表1 入選Meta分析的對照實驗

表2 納入解剖復發組的研究結果

目前，抗反流術中關于迷走神經保留與否是否影響HH術后復發及癥狀改善等問題的相關研究卻寥寥無幾，且已有的研究數據尚不能得出確切結論。因此，本文立足于這一目的，查閱并搜集分析大量文獻，探討分析抗反流術中迷走神經切斷對術后HH復發風險的影響。

HH修補術后的復發主要分為如下兩種。一是解剖復發。即通過影像學檢查有HH的表現，如X線、胃鏡、電子計算機斷層掃描等影像學檢查，而患者并無臨床相關癥狀。二是癥狀復發。癥狀復發又分為兩種，一種情況是有影像學復發即解剖復發的證據，同時患者又出現了HH的臨床癥狀或GERD的癥狀；而另一種情況就是患者僅出現癥狀的復發，而影像學不表現出解剖復發的證據［26］。本研究則通過吞鋇X線攝片診斷HH的解剖復發，而臨床GERD癥狀和（或）胃鏡及24 h pH監測結果診斷HH臨床復發。

表4 納入臨床復發組研究結果

表5 納入研究的偏倚風險

圖2 森林圖顯示解剖復發亞與臨床復發亞在抗反流術后迷走神經切斷組與迷走神經保留HH復發風險的比較

本研究通過多因素分析，比較抗反流術后迷走神經切斷與迷走神經保留在隨訪期內HH的復發風險，結果表明，相比較于迷走神經保留，迷走神經切斷術后臨床復發及解剖復發風險都更高，且兩因素間的差異不存在異質性。這表明抗反流手術中保護迷走神經對于減少術后HH的復發風險具有一定意義。

上述結果引發迷走神經對于HH手術中加強抗反流、減少術后復發原因的思索。程林江［27］研究提出食管神經主要有兩個來源；一是食管頸段及胸上段的迷走神經來自喉返神經，二是食管胸中、下段和腹段迷走神經主要來自迷走神經干，食管頸段及胸上段神經分支分布相對較密，而食管胸中、下段分支相對較稀疏。左右迷走神經纖維束在隆突下方發出粗細不等的分支，在食管周圍相互吻合成食管迷走神經叢，并在膈肌上方組成前、后迷走神經干，兩干均通過食管裂孔進入腹腔，前后兩干的數目和位置在膈肌上下往往存在諸多變異［28］。傳統迷走神經切斷術往往術后并發癥較多，如胃排空延遲、胃食管反流、傾倒綜合征等。而保留迷走神經則能保留胃分泌、運動和儲庫功能，術后患者具有正常的營養胃腸道調節功能，并且無體重減輕，且胃腸道恢復快、影響小［28］。四川大學華西醫院韓冰教授團隊在分析保留迷走神經在食管切除術后胃消化的功能，食管測壓結果顯示，保留迷走神經組患者，術后在吻合口上方產生了一段的壓力較高的區域，且保留迷走神經的患者手術前后體重無明顯變化［29］。本文的研究與上述研究結果在一定程度上是吻合的，即保留迷走神經對于食管靜息壓維持具有不可或缺的作用，這對于減少HH復發及反流性食管炎癥狀具有重要意義；其次，保留迷走神經有助于胃腸道功能性調節，對患者體重影響不大，而肥胖正是HH發病的主要誘因之一。但本文也因諸多原因而存在以下幾不足。其一，納入的研究中并未明確闡明迷走神經切斷是否是雙側同時切除，也未比較迷走神經干左支及右支單獨保留時對減少HH術后復發的意義。其二，本研究納入的樣本數量較少，HH的修補方式也不統一；其三，吞鋇X線攝片及胃鏡診斷的靈敏度及特異度暫不明確；其四，納入研究的試驗均為回顧性臨床研究，對于結果的準確性造成一定影響，可能為異質性的主要原因之一。因此，需要進一步的大樣本隨機對照研究來證實迷走神經保護在抗反流術中的統計學意義。

綜上所述，抗反流術中迷走神經的保護可以減少術后HH復發風險，但考慮到樣本數量、迷走神經切斷方式及抗反流手術方式的不同可能對研究結果的影響，及納入研究的類型所限，有待進一步的研究證實迷走神經保護在減少HH復發方面的意義。