聯合檢測血清鐵蛋白和胱抑素C對絕經后骨質疏松癥的意義

張偉 徐又佳 崔勝宇 朱新輝 劉巍 嚴春雷

1. 江蘇省南通市第一人民醫院骨科，江蘇 南通 226001 2. 江蘇省蘇州大學附屬第二醫院骨科，江蘇 蘇州 215004 3. 江蘇省南通市第一人民醫院核醫學科，江蘇 南通 226001

骨質疏松癥是一種以骨量減低、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病，是中老年人最常見的骨骼疾患[1]。增齡、性激素減退、鈣和維生素D缺乏、低體重、糖尿病等代謝疾病是骨質疏松癥發生的危險因素[2]。近年研究證實，血清鐵蛋白和胱抑素C升高與多種慢性疾病，如糖尿病、腫瘤、心血管疾病和代謝綜合癥等有關[3-4]。

血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)是反映體內鐵儲存狀態的可靠指標，血清胱抑素C(cystatin-C)是理想的反映腎小球濾過率的內源性標志物，兩者均與體內氧化應激水平有關，在骨質疏松癥中發揮重要作用。本文通過分析絕經后體檢人群血清鐵蛋白、胱抑素C和骨密度的關系，探討三者的相關性。

1 材料和方法

1.1 一般資料

入組標準：①年齡>55歲絕經后女性體檢人群；②有完整血清學指標和骨密度數據。排除標準：①合并慢性肝腎病、慢性感染性疾病、糖尿病和代謝綜合癥、骨代謝疾病、血液病和惡性腫瘤；②行卵巢和子宮切除術手術；③接受糖皮質激素、雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽及其他影響骨代謝的治療；④近半年內發生骨質疏松性骨折。

按照上述入組和排除標準，2015年10月至2019年4月南通市第一人民醫院體檢中心有完整血清學和骨密度資料的絕經后體檢女性，共492例納入研究。年齡55～80歲，平均(66.2±5.5)歲，記錄身高、體重并計算體質指數(BMI)。本研究獲得患者知情同意和南通市第一人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

血清學指標檢測：留取體檢人群空腹靜脈血標本，檢測血鈣(Ca)、血磷(P)、血鎂(Mg)、空腹血糖(FPG)、肌酐(Scr)、谷草轉氨酶(ALT)、谷丙轉氨酶(AST)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血清鐵蛋白(SF)、血清胱抑素(Cys-C)、甲狀旁腺素(PTH)、25-羥基維生素D(25OHD)、骨鈣素(OC)、Ⅰ型原膠原氨基端延長肽(PⅠNP)和Ⅰ型膠原C端肽β降解產物(β-CTX)等指標。

骨密度檢測：采用美國Hologic公司雙能X線骨密度儀測定左側髖部股骨頸、總股骨和腰椎1-4骨密度，并記錄T值。按照WHO骨質疏松癥診斷標準：T值≥-1.0正常，-1.0 ～-2.5為骨量減低，≤-2.5為骨質疏松。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 骨密度分組的一般資料結果

不同骨密度三組人群中，骨量正常組90例，占18.3%；骨量減低組173例，占35.2%；骨質疏松組229例，占46.5%。三組年齡、體重、BMI、SF、Cys-C、25OHD、PⅠNP和β-CTX等指標組間差異有統計學意義。骨質疏松組的年齡、SF和Cys-C高于骨量正常組和骨量減少組，體重、BMI、25OHD和PⅠNP低于骨量正常組和骨量減少組，而β-CTX骨量正常組>骨質疏松組>骨量減低組。血清Ca、Mg、P、FPG、Scr、ALT、AST、TG、TC、PTH和OC組間差異無統計學意義，見表1。

2.2 血清鐵蛋白和胱抑素C四分位數分組的一般資料結果

以SF四分位數進行分組，q1組：<90.32 ng/mL；q2組：(90.32～116.30) ng/mL；q3組：(116.30～141.22) ng/mL；q4組：>141.22ng/mL。以Cys-C四分位數進行分組，Q1組：<0.8 mg/L；Q2組：(0.8～1.0) mg/L；Q3組：(1.0～1.3) mg/L；Q4組：>1.3 mg/L。兩組中年齡、體重、BMI、Scr及各部位骨密度T值組間差異均存在統計學意義，25OHD、 PⅠNP和β-CTX組間差異均無統計學意義(表2、3)。

2.3 不同血清鐵蛋白和胱抑素C水平骨質疏松風險的多元Logistic回歸分析

以血清鐵蛋白q1組和胱抑素C Q1組作為參考，作骨質疏松風險的多元Logistic回歸分析。模型“a”代表不控制任何因素的多元Logistic回歸分析模型，q2、q3和q4組骨質疏松相對風險分別為2.280、2.578和3.450，Q2、Q3、Q4組骨質疏松相對風險分別為2.031、2.423和4.089。模型“b”代表控制年齡、體重、BMI、Scr、25OHD、PⅠNP和β-CTX等指標后的多元Logistic回歸分析模型，SF和Cys-C不同水平組的相對風險被不同程度減弱。q2組OR值無統計學意義，q3組和q4組骨質疏松相對風險減弱至2.083和2.272，Q2和Q3組OR值無統計學意義，Q4組相對風險減弱至2.224，表4。

表1 不同骨密度組的一般資料比較Table 1 Comparison of variables among different BMD

表2 不同四分位數血清鐵蛋白分組的一般資料比較Table 2 Comparison of variables among the four groups according to quartiles of SF

表3 不同四分位數血清胱抑素C分組的一般資料比較Table 3 Comparison of variables among four groups according to quartiles of Cys-C

表4 不同血清鐵蛋白和胱抑素C水平與骨質疏松風險多元Logistic回歸分析結果Table 4 Multiple logistic regression analysis of osteoporosis risk in different SF and Cys-C levels

3 討論

骨質疏松癥是影響全世界2億人骨骼健康的常見疾病。由于男性峰值骨量高于女性，骨量丟失的年齡遲于女性，體內性激素水平呈“漸進式”而非“斷崖式”下降，導致老年男性骨質疏松程度明顯輕于女性[1-2]。我國60歲以上的老年人骨質疏松患病率為36%，男性為23%，女性為49%[2]。因此，探討絕經后女性骨質疏松癥潛在的危險因素有著重要的臨床意義。本文通過分析絕經后體檢女性血清鐵蛋白和胱抑素C水平與骨密度的關系，發現絕經后女性血清鐵蛋白和胱抑素C水平升高是骨質疏松癥發生的危險因素。

女性在絕經后5～10年內，由于雌激素“斷崖式”下降，骨量快速丟失，表現出高轉換的骨代謝特征，而后隨著年齡增加，骨轉換率逐漸下降。本研究中，骨量正常組占18.3%，骨量減低組占35.2%，骨質疏松組占46.5%，與文獻報道的結果相近[2,5]。以OC和PⅠNP作為骨形成指標，β-CTX作為骨吸收指標，PTH和25OHD作為鈣磷代謝調節指標，OC和PTH組間差異無統計學意義；25OHD和PⅠNP骨質疏松組低于骨量正常組和骨量減低組，說明25OHD和PⅠNP隨年齡增加和骨密度減低而下降；而β-CTX骨量正常組>骨質疏松組>骨量減低組，后兩組差異無統計學意義，這與β-CTX在絕經后早期與絕經年限有關，而后趨于穩定或稍有升高[6-7]。

血清鐵蛋白(SF)是臨床反映鐵儲存狀態的可靠指標。鐵可通過Fenton反應產生大量氧自由基，ROS堆積和脂質過氧化損傷會誘發細胞死亡，鐵死亡(ferroptosis)是近年發現的新的細胞死亡方式，是該領域的研究熱點[8-9]。SF升高被證實與胰島素抵抗、2型糖尿病、阿爾茨海默病、腫瘤、心血管疾病和代謝綜合癥等多種慢性疾病的發生密切相關。鐵蓄積還會抑制成骨細胞活性，促進破骨細胞分化，增加骨質疏松風險[10]。Kim等[11]發現在健康韓國人群中，SF升高不僅與骨密度降低有關，還是發生骨質疏松性骨折的獨立危險因素。徐又佳等[10,12-13]通過大量動物、細胞和臨床研究證實了鐵蓄積與絕經后骨質疏松癥的關系，認為需要重視絕經后女性體內鐵代謝的變化——女性絕經后SF急劇升高至絕經前的3倍，在60～70歲達到峰值，70歲之后維持穩定。WHO推薦女性正常SF閾值為150 μg/L，本研究中SF高于150 μg/L者占人群總數的18.1%(89/492)，骨質疏松組52例，占58.4%(52/89)，SF平均水平和高于150 μg/L者比例均高于骨量正常組和骨量減低組。多元Logistic回歸分析結果顯示，SF不同程度的升高(q2、q3和q4組)骨質疏松相對風險分別是2.280、2.578和3.450，即使在控制年齡、體重、BMI、Scr、25OHD等因素后，q3和q4組相對風險仍高并有統計學意義。上述結果表明，有近1/5的健康絕經后女性SF水平高于閾值150 μg/L，雖然SF輕度升高(q2組)并不明顯增加骨質疏松相對風險，但SF一旦升高至正常高值(q3組)甚至超過閾值水平(q4組)骨質疏松風險明顯增加。不難看出，SF升高是絕經后骨質疏松癥的獨立危險因素。

胱抑素C(Cys-C)又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質。Cys-C水平不受性別、飲食、體重等因素的影響，是反映腎小球濾過率理想的內源性標志物，也是心血管疾病、代謝綜合癥、糖尿病和全因死亡率獨立的預測因子[4,14]。不僅如此，血清Cys-C升高還與骨密度下降和骨質疏松發生有關。晏丕軍等[15]認為血清Cys-C升高是2型糖尿病患者髖部骨密度降低的危險因素。Yi等[16]發現健康韓國男性血清Cys-C與骨質疏松發生無明顯相關性，而女性血清Cys-C升高與骨密度降低和骨質疏松發生密切相關，但目前缺乏國人非糖尿病人群的臨床研究。本研究選擇無糖尿病和慢性腎病的體檢女性，在肌酐正常的人群中仍有7.3%(36/492)血清Cys-C水平高于檢測閾值1.5 mg/L，骨質疏松組有24例，占66.7%，血清Cys-C水平和高于1.5 mg/L比例均明顯高于骨量正常組和骨量減低組。多元Logistic回歸分析結果顯示，血清Cys-C在Q2、Q3和Q4組骨質疏松相對風險分別為2.031、2.423和4.089，與Yi等[16]研究結果相近；所不同的是，Yi等[16]研究中在控制年齡、體重、BMI、Scr、25OHD等因素后，骨質疏松相對風險被明顯減弱，而本研究中Q4組相對風險OR值仍有統計學意義。上述結果表明，即使在非糖尿病肌酐水平正常的絕經后女性中，血清Cys-C升高會明顯增加骨質疏松癥發生風險，其原因可能與Cys-C參與氧化應激過程進而引起骨代謝異常有關。

綜上所述，血清鐵蛋白和胱抑素C是絕經后女性骨質疏松癥發生的危險因素，重視絕經后女性血清鐵蛋白和胱抑素C的變化，對更好地防治絕經后骨質疏松癥有著重要的臨床意義。