血清瘦素與絕經后2型糖尿病女性患者骨密度的相關性研究

張磊 楊艷 曹旭 包明晶 李蓬秋

四川省醫學科學院 四川省人民醫院內分泌科，四川 成都 610072

瘦素是脂肪因子家族的重要成員，有助于調節食物攝入、能量穩態、生殖、代謝、免疫功能、骨生理、組織重塑、神經內分泌功能等作用；特別指出的是瘦素在控制體重和調節骨密度方面發揮著重要作用[1]。瘦素可以通過抑制骨髓間充質干細胞(BMSC)產生破骨細胞，同時刺激它們分化成成骨細胞，對骨骼有直接作用[2]。培養的人成骨細胞的增殖也受到瘦素的刺激，可以增加BMSC表達膠原蛋白-I、骨鈣蛋白和堿性磷酸酶和基質礦化[3]。目前大都研究都是關于血清瘦素與骨密度(BMD)之間相關性[4]，但是瘦素對糖尿病合并骨質疏松癥患者的影響目前研究有限，因此，本研究旨在了解瘦素在中國漢族絕經前2型糖尿病患者(PMW)和絕經后2型糖尿病合并骨質疏松患者 (PMOPW)的差異并進一步探索其與BMD相關性。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

本研究選取98名新診斷的未經治療的絕經后2型糖尿病合并骨質疏松癥患者(T-Score<-2.5)參加了研究，并且有98名BMI匹配的絕經前2型糖尿病女性(有規律的月經，T-Score>-1)作為對照組。根據世界衛生組織(WHO)標準，即“女性的BMD測量值低于年輕均值的2.5標準差(SD) 為骨質疏松癥”。本研究中的所有受試者都是中國漢族人群。醫院收集了所有樣本，所有受試者都有月經初潮、絕經、任何疾病和骨折史的詳細資料。測量所有受試者的身高、體重、腰圍和臀圍。如果他們患有心臟病(心肌梗塞)、糖尿病、癲癇、惡性腫瘤、骨軟化癥、甲狀腺和胃腸道疾病者，則被排除在外。接受藥物如皮質類固醇、雌激素治療、雄激素、選擇性雌激素受體調節劑、降鈣素、PTH、鈣、維生素D和雙膦酸鹽者也被排除在外。

兩組患者早晨(禁食12～14 h)采集血樣，離心后，所有樣品均儲存在-70 ℃的冰箱中直到檢測。血清瘦素水平通過酶聯免疫吸附測定法(ELISA，Axis-Shield Diagnostics Limited，Dundee，United Kingdom)進行測量，試劑盒的靈敏度為0.1ng/mL，測定內和測定間變異系數分別為4.3%和5.8%。通過鈣比色測定法(Fluitest CaCPC Analytic on Biotechnologies AG，Germany)測定血清鈣水平。血鈣測定內和測定間變異系數為1.59%和2.56%。檢測下限為0.01 mmol/L(0.04 mg/dL)。使用DXA(GE Medical Systems：Lunar Prodigy Bone Densitometer)測定腰椎(L1-L4)和右側股骨頸區域BMD，所有BMD結果均以g/cm2表示。

1.2 統計學處理

所有數據均使用SPSS 16.0進行分析。使用Pearson相關系數估計瘦素與BMD的關系以及人體測量學數據的關系。年齡、體重和腰圍可能與血清瘦素和BMD水平有關，因此，將這三者作為協變量，計算部分相關性以探討BMD與瘦素等參數的相關性。獨立t檢驗用于比較PMW和PMOPW中瘦素和BMD以及其他參數的水平。在進行逐步多元回歸分析時，將BMD和體重作為因變因素，并將BMI和腰圍和臀圍作為協變量輸入，以找出這些變量對BMD的影響。通過協變量與因變量的R2平方表示模型的有效性。對于所有研究結果，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

PMW和PMOPW的基線特征如表1所示。兩組的血清瘦素和BMD值比較差異有統計學意義 (P<0.05)。然而，年齡、體重、身高、BMI、腰圍和臀圍、血清鈣和初潮年齡比較差異無統計學意義 (P>0.05)。

表2顯示了瘦素和BMD與PMW中其他變量的相關性。血清瘦素和BMD與體重、BMI、腰圍、臀圍顯著相關。在調整年齡、體重和腰圍后，BMI和血清瘦素與BMD的相關性喪失(P>0.05)，而BMI和血清瘦素與臀圍仍然存在顯著的相關性 (P<0.05)。然而，在調整幾個變量之前和之后沒有觀察到血清瘦素和BMD之間的相關性。表2還顯示了瘦素和BMD與PMOPW中的其他變量的相關性。血清瘦素和BMD與體重、BMI、腰圍、臀圍顯著相關(P<0.05)。調整年齡、體重和腰圍后，BMI與血清瘦素和BMD的相關性喪失(P>0.05)，且與臀圍的相關性并不顯著。然而，在調整幾個變量之前和之后也沒有觀察到血清瘦素和BMD之間的相關性。

表3顯示了使用多元線性逐步回歸分析，確定BMD的顯著和獨立預測因子的參數。 BMD的獨立預測因子是PMW和PMOPW的體重和BMI，分別解釋了PMW的變異率為5.6%和7.3%，PMOPW的變異率分別為4.3%和6.2%?；貧w分析模型中包括幾個獨立變量，包括BMI、體重、腰圍和臀圍。

表1 PMW和PMOPW中基本參數的比較

表2 瘦素和BMD與PMW和PMOPW中其他變量的相關性[r(P值)]Table 2 Correlation of leptin and BMD with other variables in PMW and PMOPW[r(P)]

表3 多變量線性逐步分析顯示PMW和PMOPW中BMD的獨立預測因子

3 討論

脂肪組織通過許多細胞因子直接與骨相互作用，如脂聯素、瘦素和腫瘤壞死因子-α，它們是脂肪衍生物。還有其他脂肪相關的激素，它們顯著影響骨代謝，如維生素D、雌激素和雄激素。此外，甲狀旁腺素、降鈣素、鈣、體力活動和年齡增加也會影響骨代謝[5]。因此，骨形成與骨重吸收的最終平衡受多種因素的活性和個體對骨質疏松癥和骨關節炎改變的遺傳易感性的影響[5]。在目前的研究中，血清瘦素水平并未發現是PMW和PMOPW兩組BMD的預測因子。只有體重和BMI是兩組BMD的獨立預測因子。本研究中瘦素和骨密度的聯系與一些研究結果一致[6]，但與其他研究不相符[6]。與我們的結果相似，另一項研究報道了股骨頸和全髖關節的體重和BMI與BMD之間的顯著相關性，以及年齡與股骨頸BMD之間的顯著負相關，并且在該研究中，體重和BMI被發現是BMD重要的預測因子[7]。本研究中發現和其他研究不一樣的結果可能和我們的選擇患者有關，本研究中患者均患有糖尿病，而瘦素與糖尿病之間關系也較為復雜。

大量研究報道了體重增加和/或BMI與BMD之間的正相關，甚至是對骨質疏松癥和骨折的屏蔽效果[8]。這可以解釋為，體重/BMI升高會對骨骼造成較重的機械負荷，從而導致骨重塑增加以抵抗這種負荷[8]。在這方面，很少有其他機制可能有助于增加雌激素合成，提高胰島素分泌和增加血清瘦素水平[8]。相反，很少有其他研究顯示肥胖與BMD呈負相關，并提出可能是由于促炎骨細胞因子的分泌刺激骨吸收，降低脂聯素水平和增加甲狀旁腺素水平[8]。有研究[9]已經證明，增加BMI是防止過度骨質流失的保護因素，并且BMI增加與骨量丟失率降低相關。一項針對土耳其絕經后婦女的研究[10]報道稱，脂肪量和體重是BMD的重要預測指標。最近，有研究[11]已經證實瘦素不是肥胖和非肥胖骨質疏松癥以及非骨質疏松癥女性BMD的預測因子。但是本研究中的患者合并糖尿病，因此會影響瘦素對BMI的影響。

本研究觀察到兩組血清瘦素和BMI呈顯著正相關。這些與其他幾項研究一致[12]。關于瘦素和BMD之間關系的本研究結果與其他幾項研究一致，在骨質疏松或非骨質疏松癥患者中也發現瘦素與BMD無相關性[13]。這些差異的原因可能是瘦素既可以全身分泌，也可以集中分泌。它的全身效應導致BMD增強，而其中心作用導致BMD降低。凈效應將是超控或中和，取決于哪個驅動中心或外周更強，導致與BMD的負相關，正相關或無關[13]。BMI被認為是骨強度和骨密度的預測因子之一。研究表明，脂肪細胞和成骨細胞的共同基質細胞起源可能是骨組織和脂肪組織之間可能的聯系[13]；體重在確定骨質疏松癥中起著至關重要的作用[13]。在目前的研究中，受試者的平均BMI處于肥胖前類別。本研究發現體重和BMI與BMD之間存在顯著相關性。

本研究結果表明，與絕經后肥胖有關的總BMD降低或增加，由于體重增加，BMI與骨量之間存在負相關[13]。先前發表的研究結果表明，血清瘦素與骨密度的關聯模糊，有人認為這些矛盾的結果可能是由于研究中的不同種族，不同的飲食習慣，缺乏體力活動和其他一些因素。本研究未發現瘦素在本研究中是BMD的預測因子，但它與體重直接相關，而BMI也與BMD有關。因此瘦素似乎與BMD沒有直接關系，但可以假設它可能通過其他一些機制或因素與BMD相互作用。

我們的研究存在一些局限性，例如這是一項橫斷面研究。沒有將血糖控制情況納入詳細病史，因此血糖對本研究影響不能排除；總的來說，目前的結果表明，體重和BMI對2型糖尿病女性的BMD影響明顯，而血清瘦素與漢族女性PMW和PMOPW的BMD無關。建議進一步研究以探討血清瘦素和2型糖尿病女性BMD的關系。