神經免疫之峰的攀登者——郝峻巍教授

王 菲 劉海杰 楊 佳 劉 崢 郝峻巍

(首都醫科大學宣武醫院，北京 100053)

1 個人簡介

郝峻巍教授(圖1)，1977年生，南開大學和美國Barrow神經病學研究所聯合培養博士，主任醫師、教授、博士生導師，專注于神經免疫性疾病和腦血管病的診斷與治療。現任首都醫科大學宣武醫院副院長，神經內科高級卒中單元和神經免疫疾病病區主任。

圖1 郝峻巍教授

2008至2011年，郝峻巍教授赴美國Barrow神經病學研究所開展博士及博士后課題研究，開啟了神經免疫學的探索之路。2011年人才引進至天津醫科大學總醫院神經內科，先后任主治醫師和三級主任醫師，培養神經病學碩士生、博士生60余人。郝峻巍教授精通神經免疫疾病先進診療技術，并持續開展基礎與臨床轉化研究，憑借對神經免疫疾病豐富的臨床經驗及深刻的認識，將神經炎癥的研究拓展到了腦血管病，并取得了一系列創新性成果。2011年，郝峻巍教授入選教育部“新世紀優秀人才支持計劃”，2013年獲得國家自然科學基金優秀青年科學基金，2015年入選國家“萬人計劃”青年拔尖人才，2016年獲得首批中國醫師協會“中國杰出神經內科醫師(青年醫師獎)”，2018年獲得國家杰出青年科學基金。

天津醫科大學總醫院神經內科與首都醫科大學宣武醫院有著深厚的歷史淵源，嚴謹求實、開拓創新的精神一脈相承。郝峻巍教授于2019年加入首都醫科大學宣武醫院，依托作為國家重點學科和臨床重點專科的神經內科，致力于以臨床轉化為目的的科學研究，思考與追尋疾病新的致病機制與診療思路，在神經免疫領域不斷攀登新的高峰。

郝峻巍教授作為一名出色的神經病學專家，以神經系統自身免疫性疾病和急性腦血管病為切入點，取得了一系列豐碩的成果(圖2)：共獲得國家自然科學基金(5項)、國家973課題等12項課題資助，在PNAS、JExpMed、AnnNeurol、JAMANeurol、CellRep、EMBOMolMed、Stroke、JImmunol等雜志上發表SCI文章68篇，以第一發明人申請專利9項，其中授權專利5項。

圖2 臨床實踐與基礎研究相結合，在神經免疫領域不斷取得新的成績

同時，郝峻巍教授積極參與學會建設與發展，任中國神經科學學會第七屆理事會理事、中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員，并作為主任委員籌建中國神經科學會神經免疫學分會。

2 主要學術貢獻

中樞神經系統(central nervous system，CNS)內的免疫與炎癥反應具有獨特的發生發展機制，不但可以直接參與多種CNS自身免疫性疾病，如多發性硬化(multiple sclerosis，MS)、視神經脊髓炎疾病譜、自身免疫性腦炎等，在急性腦血管病、顱腦外傷、阿爾茨海默病、帕金森病等其他類型神經系統疾病的病程中也起著重要作用。郝峻巍教授以經典的神經系統自身免疫性疾病和腦血管病為著力點，探索免疫炎癥干預的新策略。

2.1 在神經系統自身免疫性疾病中，揭示了NK細胞及分泌乙酰膽堿的NK細胞亞群在腦內區域免疫學的抗炎特征，闡述了關鍵炎癥反應信號通路在該類疾病中的作用及靶向干預策略

在神經系統自身免疫性疾病中，免疫系統異常激活，免疫細胞浸潤中樞、分泌炎癥因子，識別并攻擊髓鞘及神經元，導致腦損傷。自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)是人體內排在T和B淋巴細胞之后的第三大淋巴細胞，通過免疫調節及殺傷功能在神經系統自身免疫性疾病中發揮調控作用。而這種具有調控作用的NK細胞具有獨特的腦內區域免疫學特性。針對神經系統自身免疫性疾病中NK細胞的區域免疫學特點，郝峻巍教授課題組取得了一系列重要發現：1)早期研究[1]發現，腦內固有NK細胞具有獨特的區域免疫學功能，通過抑制Th17細胞活化，可以減輕中樞神經系統炎癥反應損傷；2)在此基礎上，利用IL-2/抗IL-2單抗復合物可有效擴增CNS內NK細胞，從而減輕腦內炎癥反應、髓鞘脫失、免疫細胞浸潤，緩解臨床癥狀[2]；3)為了進一步揭示腦內NK細胞的區域免疫學特點以及探索新的NK細胞亞群，課題組首次發現，NK細胞具備完整的膽堿能合成代謝系統。乙酰膽堿轉移酶作為合成乙酰膽堿的關鍵酶，在部分NK細胞亞群中表達，尤其在浸潤中樞的NK細胞中表達增加。分泌乙酰膽堿的NK細胞亞群具有獨特的免疫表型，通過與CCR2+Ly6Chi促炎單核巨噬細胞形成免疫突觸，抑制促炎免疫細胞[3]。以上研究成果揭示了CNS器官特異性NK細胞在神經免疫疾病中的保護作用。

郝峻巍教授關于NK細胞在CNS的器官免疫學特性的研究取得了一系列重大突破，提出了“外周浸潤腦內的NK細胞具有免疫調節作用”的假說。國外后續在MS患者上應用IL-2Rα單克隆抗體Daclizumab開展的一系列臨床研究顯示，通過擴增NK細胞能有效減少MS患者的新發病灶，直接驗證了該科學假說。美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已于2016年5月批準Daclizumab用于治療MS。郝峻巍教授受邀在Neuroscience&BiobehavioralReviews雜志撰寫內源性膽堿能抗炎通路作為神經系統疾病新型治療策略的專題綜述[4]。

在此基礎上，課題組進一步利用臨床標本和動物模型驗證神經系統自身免疫性疾病中關鍵炎癥反應信號通路的作用及靶向干預治療策略，發現程序性死亡受體配體1(programmed cell death-Ligand 1，PD-L1)、DNA損傷誘導轉錄因子4(DNA damage inducible transcript 4，DDIT4)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1(PPARγ co-activator-1α，PGC-1α)等信號通路在自身免疫性疾病中的重要作用，并應用micro/lincRNA、小分子靶向藥物及基因條件敲除等手段干預，通過調控T細胞和小膠質細胞/巨噬細胞的表型功能，減輕免疫反應，緩解臨床癥狀[5-9]。目前，課題組還在開展MS患者免疫修正藥物治療試驗，利用PET-MRI技術標記腦內過表達的轉運蛋白(translocator protein，TSPO)監測神經炎癥變化規律(圖3)，為中樞神經系統自身免疫疾病的治療效果和預后評估提供重要依據。

圖3 TSPO攝取范圍大于MRI上顯示的病灶范圍，表明常規MRI正常區域亦存在炎癥反應，證實MS存在彌漫性腦損傷

郝峻巍教授近年來在神經免疫領域學術研究的豐碩成果，獲得國際同行的高度認可，被Nature、Lancet、PNAS等相關領域綜述及論文引用。

2.2 在急性腦血管病中，闡述了免疫和炎癥反應促進神經損傷的分子機制，開展了免疫干預轉化研究策略的探索

在急性缺血性腦血管病中，壞死的神經組織及細胞釋放損傷相關因子，啟動并激活炎癥反應信號通路，促進炎性因子釋放的同時趨化外周免疫細胞向中樞浸潤，加重中樞神經損傷。當前研究顯示，免疫炎癥反應是介導腦卒中后水腫及繼發損傷的關鍵因素。卒中發生后，腦內固有免疫細胞與外周浸潤的以NK細胞為代表的免疫細胞存在相互作用，課題組對此開展研究，探索細胞相互作用的分子機制，率先發現缺血性卒中后白細胞介素-15(interleukin-15，IL-15)表達升高，并主要來自星形膠質細胞。進一步研究表明，在腦卒中患者的腦病理樣本中，同樣存在星形膠質細胞IL-15表達增加。通過構建星形膠質細胞IL-15過表達的轉基因小鼠，建立缺血性損傷模型，發現NK細胞及CD8+T細胞浸潤增加；利用單抗刪除NK及CD8+T細胞可減輕IL-15過表達造成的神經損傷。該項研究闡明了星形膠質細胞來源的IL-15在缺血性腦卒中急性期損傷中起到關鍵致病作用，為拓展以IL-15為靶點的免疫治療提供了依據，相關研究成果發表于PNAS[10]。該項研究在同期雜志獲得專題評述 “Astrocytes fuel the fire of lymphocyte toxicity after stroke”，作者為德克薩斯大學休斯頓醫學中心神經內科主任、卒中研究中心主任、美國NIH課題評審顧問Louise D.McCullough教授，明確指出這一新的研究證據對理解腦卒中后膠質細胞與淋巴細胞的相互作用具有重要意義[11]。

立足于上述研究基礎，聚焦缺血性腦卒中急性期神經損傷，課題組對膠質細胞活化的分子機制及可能的干預靶點開展了進一步篩選。研究[12]顯示，在腦卒中后激活的炎癥反應信號通路中，利用單克隆抗體特異性干預PD-L1通路可促使小膠質細胞向抗炎小膠質細胞表型分化，從而對缺血性腦卒中發揮保護作用。通過抑制小膠質細胞轉化生長因子-β1的轉錄，可以減少星形膠質細胞CXC趨化因子配體1[chemokine(C-X-C motif)ligand 1，CXCL1]的分泌，抑制中性粒細胞向中樞浸潤，從而減輕腦損傷[13](圖4)。卒中后活化的促炎小膠質細胞通過與神經元相互作用，引起神經元凋亡，導致卒中后神經組織損傷及功能障礙。通過上調神經元PGC-1α，可改善神經元線粒體能量代謝，抑制活性氧產生，緩解神經元損傷，減輕缺血后認知功能障礙[14]。通過以上對腦卒中后膠質細胞活化、外周免疫細胞浸潤以及神經元損傷的相互作用和機制的研究，為探索腦卒中免疫干預治療提供了新的線索和依據。

圖4 ZEB1是小膠質細胞卒中后免疫反應的重要轉錄因子，改變小膠質細胞形態可減少CXCL1分泌[13]

3 科學意義與展望

科學的飛速進步促使我們對各類疾病的認識不斷加深，新藥物、新技術和新療法不斷涌現，然而神經疾病領域的藥物研發進展緩慢，神經系統疾病依然是人類健康的重大威脅：在全球范圍內，神經系統疾病依然是首位致殘因素和第二大死亡原因[15]。近年來，隨著免疫學的發展，免疫療法作為新的探索方向，在腫瘤等領域取得了巨大的進步，為神經系統疾病的診療帶來新的思路，神經-免疫相互作用也得到越來越多的認知及探索。神經免疫疾病及其他神經系統疾病的免疫機制的研究，對篩選治療靶點和拓寬治療思路，具有十分重要的科學意義。首都醫科大學宣武醫院具備豐富的臨床資源和成熟的科研轉化體系，這為進一步開展臨床試驗、提高我國神經系統疾病診療和研究水平奠定了堅實基礎。目前，郝峻巍教授課題組正在進行一系列臨床轉化研究，包括對進入我國的免疫修飾藥物在神經免疫疾病中的應用，神經系統自身免疫抗體的檢測以及小分子藥物在神經免疫疾病和血管病的免疫治療等。

秉持“扶傷濟世、敬德修業”的校訓，一代代首醫人誠勤嚴精、勇攀高峰，必將續寫更加華麗的篇章。