醫學研究的鑿光探秘者——楊金奎教授

盧 晶 楊衛利 楊芳遠 曹 曦 楊金奎

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科 北京市糖尿病研究所，北京 100730)

1 個人簡介

楊金奎教授(圖1)1963年5月出生于江蘇省高郵市，1979年考取南京醫科大學，1984年本科畢業，1996年博士研究生畢業，獲醫學博士學位。2001年被選拔為江蘇省醫學重點人才(百人計劃)和江蘇省醫學重點學科帶頭人。2001年至2002年香港中文大學附屬威爾斯親王醫院高級訪問學者，2004年美國哈佛大學Joslin糖尿病中心訪問學者。2004年人才引進到首都醫科大學附屬北京同仁醫院(以下簡稱北京同仁醫院)，擔任北京市糖尿病防治辦公室主任，北京同仁醫院內分泌科主任。

圖1 楊金奎教授

楊金奎教授36年來一直工作在臨床一線。帶領學科相繼獲得首個北京市屬單位“內分泌專業博士點”、首個北京地區糖尿病領域“北京市重點實驗室”，創建了“北京市糖尿病研究所”。榮獲國家衛生健康委員會人民網首屆“國之名醫”稱號，享受國務院政府特殊津貼。2019年入選“北京學者”。

2003年起從重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)死亡病例入手開展的系列研究，首次報道SARS病毒受體:血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)的調節糖代謝新功能，首次提出冠狀病毒感染可能是糖尿病發生的新病因，使新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)及ACE2成為目前國際糖尿病領域關注的熱點；歷時10年臨床與基礎研究，首次提出了胰島素分泌的“雙開關”控制理論，為糖尿病治療提供了新途徑；發現預測糖尿病腎功能不全的生物標志物，獲2017年中國糖尿病十大研究“最具影響力研究獎”，開發出的糖尿病腎病早期診斷專利產品已經上市；其團隊建立的糖尿病防治“北京模式”是中國唯一被國際糖尿病聯盟推薦的“欠發達國家可復制模式”，在全球推廣(圖2)。作為首席科學家承擔國家重點研發項目1項。主持國家自然科學基金重點、國際合作及面上項目7項。獲得中華醫學科技二等獎、華夏醫學科技二等獎、省級科技成果獎6項，國家新藥證書2項。

圖2 建言推進首都衛生與健康領域的科研事業發展

2 主要學術貢獻

糖尿病是繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大嚴重危害人類健康的慢性疾病。糖尿病及其腎病、視網膜病變、心血管合并癥導致生命質量下降。根據新近《柳葉刀》雜志的報道，糖尿病使患者的平均壽命減少10年。

2.1 糖尿病發病機制研究

2.1.1 冠狀病毒受體ACE2的新功能：調節能量代謝

近期，由SARS-CoV-2引起的COVID-19的爆發已成為國際關注的突發公共衛生事件。楊金奎教授課題組重點對SARS病毒和SARS-CoV-2的共同受體ACE2與糖尿病及其合并癥的關系開展了系列研究。

這項糖尿病發病機制研究開始于2003年SARS期間，在參與“北京市SARS指揮中心”的工作中，總結全市SARS死亡病例，發現SARS死亡病例存在排除激素應用因素后的極度血糖升高[1],目前該論文被他引超過200次。SARS病毒受體是體內的一種酶:血管緊張素轉化酶2。課題組首次發現SARS病毒，敲除ACE2影響糖代謝及胰島功能[2]。首次提出SARS病毒通過結合ACE2受體攻擊胰島細胞發生急性糖尿病[3]，目前該論文被NEJM[4]，Nature[5]等雜志他引超過200次(圖3)。課題組還從大樣本人群中證實了ACE2與糖代謝的相關性[6]。17年里，楊金奎教授帶領科研團隊開展了大量有關冠狀病毒受體ACE2 與代謝的系統性基礎研究[1-3, 6-15]，提出ACE2是胰島素分泌信號放大器，使ACE2成為目前國際糖尿病關注的熱點。

圖3 首次提出SARS病毒通過結合ACE2受體攻擊胰島細胞發生急性糖尿病

以上成果獲得2019年中華醫學科技二等獎。

2.1.2 提出調控胰島素分泌的“雙開關”理論

從單基因糖尿病入手，揭示胰島素分泌受胰島β細胞去極化鉀通道KATP和復極化鉀通道KCNH6的調節，首次提出胰島素分泌“雙開關”控制的理論(圖4)。

圖4 首次提出胰島素分泌“雙開關”理論

經過10年研究，課題組揭示體內胰島素分泌除了受胰島β細胞“去極化鉀通道”KATP的調節，也受胰島β細胞“復極化鉀通道”KCNH6的調節，提出胰島素分泌受鉀離子通道“雙開關”控制。研究內容包括：收集100多例臨床疑診的MODY家系；先證者和主要家系成員的全基因組測序，所有家庭成員的驗證與臨床資料采集；基因敲除、人源化敲入技術驗證突變基因功能；膜片鉗離子通道功能鑒定；蛋白細胞內轉運與上膜；免疫共沉淀；細胞內鈣濃度動態測定等復雜實驗。揭示了KCNH6在人類和小鼠胰島素分泌和葡萄糖穩態中起關鍵作用[16]。同時后續的研究揭示，KCNH6在莫西沙星誘導的低血糖中發揮重要作用[17]。已發現一種有降糖作用的傳統中藥中的活性成分通過 KCNH6 鉀通道發揮作用，有望用于治療糖尿病。本研究顛覆了教科書傳統觀念：胰島β細胞分泌胰島素由KATP鉀通道介導。

這項科學發現的重要意義在于：KCNH6可作為糖尿病治療潛在的靶標，可用于糖尿病新藥研發，為糖尿病新藥的研發提供了新的思路。

2.2 糖尿病合并癥研究

在糖尿病臨床研究方面，重點開展糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病的研究。代表性成果包括以下內容。

2.2.1 發現預測糖尿病腎功能不全的生物標志物

發現威脅視力的增殖性糖尿病視網膜病變的特異性尿蛋白——觸珠蛋白，是預測糖尿病患者慢性腎功能不全的指標。尿觸珠蛋白測定在一定程度上彌補了尿微量白蛋白測定的不足，提高了早期診斷糖尿病腎病的準確性。

2007年美國腎臟疾病基金會建議：對于大多數2型糖尿病患者，當出現微量白蛋白尿伴有糖尿病視網膜病變時才能診斷為糖尿病腎病；因此，糖尿病視網膜病變是糖尿病腎病診斷的一個重要的臨床生物標志。本課題組一項為期10年的病例對照研究和前瞻性隊列研究，探索威脅視力的增殖性糖尿病視網膜病變的特異性尿蛋白是否可預測2型糖尿病患者慢性腎功能不全。本課題發現尿觸珠蛋白可用于糖尿病腎病的臨床診斷。既有微量白蛋白尿又有尿觸珠蛋白的患者相較于僅有微量白蛋白尿的患者而言，發展為慢性腎功能不全的風險顯著增加。而那些沒有尿微量白蛋白和尿觸珠蛋白的患者發展為慢性腎功能不全的風險很低。因此，對于2型糖尿病患者，尿觸珠蛋白可以作為一種新型的生物標志物預測腎損害[18]。尿觸珠蛋白測定在一定程度上彌補了尿微量白蛋白測定的不足，提高了早期診斷糖尿病腎病的準確性。該研究成果被最新版《中國糖尿病防治指南(2017 年版)》采納。

這項科學發現的重要意義在于：尋找糖尿病腎病的新型生物學標志物，有利于解決“糖尿病腎病早期診斷”的難題，為糖尿病腎病早期診斷與干預提供科學依據和新的策略，為社會減輕負擔。同時無創鑒別診斷糖尿病腎病和慢性腎病的方法，有望取代腎活檢，減少患者痛苦(圖5)。

圖5 研發了糖尿病腎病早期診斷新產品

2.2.2 發現“亞臨床甲狀腺功能減退”增加失明的風險

揭示“亞臨床甲狀腺功能減退”與威脅視力的視網膜病變相關[19]，進行了系列研究，為亞臨床甲狀腺功能減退干預治療提供依據。

2.2.3 為中國糖尿病視網膜病變的流行特征提供新的數據

糖尿病視網膜病變患病率研究[20-21]，以自然人群為基礎，調查中國成人糖尿病視網膜病變的流行病學特征。

糖尿病視網膜病變和腎病研究獲2017年度中國糖尿病十大研究“最具影響力研究獎”；2018年度華夏醫學科技二等獎；2015、2018年度兩項北京市科技進步三等獎。

作為執筆人制定“中國糖尿病視網膜病變防治指南”及“中國糖尿病腎病防治指南”。

2.3 糖尿病預防與控制研究

帶領團隊開展糖尿病三級防治工作。幫助基層和社區醫院建立糖尿病防治網絡，培訓基層醫生隊伍，提高糖尿病防治水平。同仁醫院內分泌科承擔的“北京社區糖尿病研究”涵蓋北京市20個社區衛生服務中心的4 000余例糖尿病患者，進行了長達10年的干預，為國內覆蓋大規模社區的糖尿病前瞻性隊列研究，核心是三甲醫院的技術支持與社區醫療機構長期管理相結合，用低廉的醫療成本提高糖尿病綜合達標率50%以上。研究成果形成的社區糖尿病防治“北京模式”是中國唯一被國際糖尿病聯盟推薦的“欠發達國家可復制模式”，在全球推廣(https://idf.org/our-activities/epidemiology-research/bridges-2.html)。

建立了簡便的糖尿病預測“決策樹”工具[22]，用于基層篩查糖尿病，并已應用于北京“城市改變糖尿病”項目。從2003年至今，連續十五年在國內開展“糖尿病流動醫院”項目，將三甲醫院糖尿病防治技術傳授給基層。

3 立志醫學攀登路，不負年華砥礪行

從青年時代開始，楊金奎教授就癡迷上了醫學研究，從碩士時的甲狀腺到博士時的糖尿病，從臨床探究到基礎，對未知世界的好奇心，對醫學研究的執著和信念引領著他在內分泌領域里堅持不懈的努力探索和耕耘。常年的習慣使閱讀醫學文獻成了楊金奎教授的嗜好，他常常打趣說，我的消遣方式就是讀文獻。他在浩如煙海的醫學文獻中如饑似渴的汲取營養；門診上，他總是用帶著問題去探究的科研態度，認真細致的對待每一位患者，從對患者的尋醫問診中，探尋未知的問題；用創新、縝密的思維去解決一個個的科研問題。嚴肅、嚴密和嚴格的科研素養，敢想、敢干、敢闖的科研精神，使楊金奎教授在醫學研究的道路上，踏踏實實的，一步一個腳印的砥礪前行。

長風破浪會有時，直掛云帆濟滄海！

在首都醫科大學60年校慶之際，祝福我校在校訓“扶傷濟世，敬德修業”的引領下，再譜華章、共創明天的輝煌！！