臨床生物特征譜學(xué)：中藥質(zhì)量與臨床合理用藥評(píng)價(jià)——鄢丹教授

鄢 丹

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 臨床合理用藥生物特征譜學(xué)評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100038)

1 個(gè)人簡(jiǎn)介

鄢丹(圖1)，教授、博士生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)學(xué)院學(xué)科帶頭人，臨床合理用藥生物特征譜學(xué)評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室主任，日本Toyama University訪問學(xué)者。為首都醫(yī)科大學(xué)培養(yǎng)博士研究生3名、碩士名3名，首都醫(yī)科大學(xué)臨床藥理教研室主任，并擔(dān)任《臨床藥理學(xué)》本科教學(xué)任務(wù)。

圖1 鄢丹教授

主要從事中藥質(zhì)量與臨床合理用藥評(píng)價(jià)，國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者、國(guó)家百千萬人才工程入選者、北京市“高創(chuàng)計(jì)劃”領(lǐng)軍人才、北京市優(yōu)秀人才“青年拔尖團(tuán)隊(duì)”帶頭人。2007年于成都中醫(yī)藥大學(xué)獲得中藥學(xué)博士學(xué)位；2015年于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物學(xué)博士后出站。以臨床需求、創(chuàng)新致用為導(dǎo)向，立足中藥“源于臨床實(shí)踐”本源屬性，提出并創(chuàng)建了“臨床生物特征譜學(xué)”及系列關(guān)鍵技術(shù)；示范用于關(guān)聯(lián)臨床的中藥質(zhì)量波動(dòng)及生物活性預(yù)測(cè)、臨床多種藥物聯(lián)合用藥合理性評(píng)價(jià)等難題的解決，創(chuàng)新科研成果實(shí)現(xiàn)多中心臨床應(yīng)用與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)讓；構(gòu)筑了該研究領(lǐng)域首個(gè)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室學(xué)科平臺(tái)(擔(dān)任實(shí)驗(yàn)室主任)；帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)，獲藥學(xué)領(lǐng)域首個(gè)北京市優(yōu)秀人才“青年拔尖團(tuán)隊(duì)”(擔(dān)任團(tuán)隊(duì)帶頭人)。獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)(第四位)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)一等獎(jiǎng)(第一位)、中日笹川醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)學(xué)金。

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

2.1 創(chuàng)建“臨床生物特征譜學(xué)”及系列關(guān)鍵技術(shù)，為構(gòu)建關(guān)聯(lián)臨床的中藥質(zhì)量與臨床合理用藥評(píng)價(jià)體系提供了技術(shù)支撐

中藥質(zhì)量“難控難評(píng)”是中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程中的棘手問題。回歸中藥“源于臨床實(shí)踐”本源屬性，構(gòu)建關(guān)聯(lián)臨床的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式及關(guān)鍵技術(shù)，是破解該科學(xué)問題的切入點(diǎn)!

立足“源于臨床-證于試驗(yàn)-歸于臨床”學(xué)術(shù)思想，創(chuàng)建了“臨床生物特征譜學(xué)”，它是綜合循證中醫(yī)藥學(xué)、臨床中藥學(xué)、生物物理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)及其動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)技術(shù)而發(fā)展起來的新興學(xué)術(shù)概念。通過實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)、全程監(jiān)測(cè)中藥與特定模式生物在擬臨床條件下，發(fā)生的與臨床有效性和(或)安全性相關(guān)的生物活性響應(yīng)，以響應(yīng)參數(shù)與體系反應(yīng)時(shí)間或藥物濃度(劑量)之間的特征譜表征；按中藥來源及臨床療效特征，設(shè)置質(zhì)量波動(dòng)評(píng)判模型，用于中藥質(zhì)量波動(dòng)及生物活性預(yù)測(cè)、臨床多種藥物聯(lián)合用藥合理性評(píng)價(jià)[1]。

整合中藥臨床療效特征和多學(xué)科交叉新技術(shù)，建立了以生物酶活性、活細(xì)胞響應(yīng)、氧化-還原電化學(xué)、等溫滴定量熱、靶標(biāo)蛋白活性、代謝分子成像等為支撐的“臨床生物特征譜學(xué)”系列關(guān)鍵技術(shù)[2]，關(guān)聯(lián)臨床有效性或(和)安全性用于評(píng)價(jià)中藥注射劑、動(dòng)物藥、藥物聯(lián)合用藥等質(zhì)量波動(dòng)，開啟了基于臨床生物特征譜學(xué)及系列關(guān)鍵技術(shù)的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)新體系(一譜多技術(shù))，實(shí)現(xiàn)了科研成果的多中心臨床應(yīng)用與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)讓。凝練的共性特征(普遍性、專屬性、可測(cè)量性、穩(wěn)定性)，為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)藥典》“中藥生物活性測(cè)定指導(dǎo)原則”提供重要支持，形成了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究領(lǐng)域新的發(fā)展方向(國(guó)際SCI期刊FrontPharmacol以Research Topic專題報(bào)道)。

2.2 建立以有效性為導(dǎo)向的中藥注射劑質(zhì)量波動(dòng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及生物活性預(yù)測(cè)機(jī)制，服務(wù)于國(guó)家藥品監(jiān)管，實(shí)現(xiàn)了創(chuàng)新研究成果產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)讓

受“指標(biāo)成分含量越高、質(zhì)量越好”觀念影響，易導(dǎo)致上市后的中藥產(chǎn)品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)“合格”，卻因生物活性過強(qiáng)影響臨床治療效果的案例時(shí)有發(fā)生。具有活血化瘀功能的紅花注射液在發(fā)揮有效性的同時(shí)，因活血作用過強(qiáng)，可導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)出血、紫癜、發(fā)熱、潮紅等。首次發(fā)現(xiàn)紅花注射液可作為激動(dòng)劑，促使纖維蛋白降解，發(fā)揮活血化瘀功能(圖2A)；據(jù)此創(chuàng)建了相應(yīng)的臨床生物特征譜學(xué)關(guān)鍵技術(shù)，用于評(píng)價(jià)紅花注射液質(zhì)量波動(dòng)。采用“召回臨床藥品+盲法研制技術(shù)+結(jié)果用于臨床”創(chuàng)新路徑，構(gòu)建關(guān)聯(lián)臨床生物活性的預(yù)測(cè)機(jī)制，讓研究結(jié)論更加貼近臨床真實(shí)世界[3](圖2B)。

圖2 以有效性為導(dǎo)向的紅花注射液質(zhì)量波動(dòng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[3]

創(chuàng)新關(guān)鍵技術(shù)獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)(專利號(hào)：ZL201810062695.4)，成果用于紅花注射液質(zhì)量波動(dòng)評(píng)價(jià)；成果還服務(wù)于國(guó)家藥品監(jiān)管，推薦用于國(guó)家中藥注射劑上市再評(píng)價(jià)，《科學(xué)時(shí)報(bào)》稱為“中藥注射劑產(chǎn)業(yè)突圍關(guān)鍵技術(shù)”，取得了顯著的行業(yè)貢獻(xiàn)與成果轉(zhuǎn)化效益。創(chuàng)建的學(xué)科平臺(tái)——“臨床合理用藥生物特征譜學(xué)評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”成功通過認(rèn)定(擔(dān)任實(shí)驗(yàn)室主任)。

2.3 建立以安全性為導(dǎo)向的中藥注射劑質(zhì)量波動(dòng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及不良反應(yīng)預(yù)警機(jī)制，為提高臨床合理用藥水平提供了重要支撐

安全性問題一直是中藥注射劑被詬病的主要原因。含綠原酸類成分的雙黃連注射液引發(fā)的類過敏反應(yīng)，連續(xù)多年被國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年報(bào)提及。究其原因，缺乏類過敏反應(yīng)早期預(yù)警關(guān)鍵技術(shù)及作用機(jī)制闡釋是其主要結(jié)癥點(diǎn)！

免疫細(xì)胞脫顆粒是引發(fā)類過敏反應(yīng)的重要生物學(xué)事件。研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞自身可分泌黏附因子而在含金電極表面生長(zhǎng)、繁殖，金電極產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)電阻與肥大細(xì)胞脫顆粒程度負(fù)相關(guān)，呈現(xiàn)典型的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征；據(jù)此創(chuàng)建了基于活細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的中藥注射劑致類過敏反應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵技術(shù)[4](圖3A)。成功應(yīng)用于雙黃連注射液致類過敏反應(yīng)的早期預(yù)警。首次發(fā)現(xiàn)在臨床真實(shí)世界里綠原酸可轉(zhuǎn)化為具有致類過敏活性的隱綠原酸、新綠原酸；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)隱綠原酸、新綠原酸可與肥大細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體MGRG3結(jié)合，引起肥大細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致類過敏反應(yīng)發(fā)生(圖3B)。該項(xiàng)創(chuàng)新成果為釋除國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)綠原酸是否會(huì)引發(fā)類過敏反應(yīng)的爭(zhēng)議提供了科學(xué)數(shù)據(jù)(Nature發(fā)表的文章認(rèn)為綠原酸是類過敏原，JAllergy發(fā)表的文章認(rèn)為綠原酸不是類過敏原)。該項(xiàng)創(chuàng)新關(guān)鍵技術(shù)獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)(專利號(hào)：ZL201310210626.0)，成果為雙黃連注射液臨床合理用藥水平提升提供了科技支撐；入選國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟單位。以“Can chlorogenic acid cause anaphylactoid reaction?”為題，在中日笹川醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)國(guó)際學(xué)術(shù)交流會(huì)上做大會(huì)報(bào)告(日本東京)；與日本富山大學(xué)、新加坡國(guó)立大學(xué)合作，創(chuàng)建的國(guó)際共同研究平臺(tái)——“臨床合理用藥生物特征譜學(xué)評(píng)價(jià)國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”成功通過認(rèn)定(擔(dān)任實(shí)驗(yàn)室主任)。

圖3 以安全性為導(dǎo)向的雙黃連注射液質(zhì)量波動(dòng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[4]

2.4 建立以合理性為導(dǎo)向的臨床聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)及體系化成套解決方案，將疾病快速診斷融入合理用藥評(píng)價(jià)中，實(shí)現(xiàn)了多中心臨床推廣應(yīng)用

在臨床真實(shí)世界里多種藥物聯(lián)合用藥現(xiàn)象時(shí)常發(fā)生，但其合理性評(píng)價(jià)體系尚顯薄弱；問題癥結(jié)點(diǎn)在于缺乏體現(xiàn)臨床診療與用藥特點(diǎn)的適宜技術(shù)！立足“臨床生物特征譜學(xué)”學(xué)術(shù)內(nèi)涵，瞄準(zhǔn)臨床合理用藥評(píng)價(jià)痛點(diǎn)與高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)——“院內(nèi)獲得性感染聯(lián)合用藥合理性評(píng)價(jià)”開展原創(chuàng)性工作，旨在推動(dòng)以臨床需求為導(dǎo)向的創(chuàng)新技術(shù)研究。

病原微生物生長(zhǎng)代謝過程中伴隨著“能量-物質(zhì)-信息”相互轉(zhuǎn)換，發(fā)明了臨床病原微生物全封閉式富集排擾設(shè)備，解決了臨床病原微生物豐度低、背景干擾大等檢測(cè)難題，創(chuàng)建了基于細(xì)胞能量代謝熱的病原微生物快速檢測(cè)關(guān)鍵技術(shù)。與病原微生物診斷國(guó)際金標(biāo)準(zhǔn)血培養(yǎng)相比，該項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)具有“更高的靈敏度、更短的檢測(cè)時(shí)間、良好的溯源性”等優(yōu)勢(shì)[5](獲美國(guó)、韓國(guó)、中國(guó)香港3項(xiàng)PCT國(guó)際專利授權(quán)，專利號(hào)：US8778629B2、20-0474522、HK1152829，圖4A)，為臨床抗感染用藥方案的優(yōu)化提供了核心技術(shù)支持。

圖4 以合理性為導(dǎo)向的院內(nèi)獲得性感染聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)[5]

臨床聯(lián)合用藥中存在物理、化學(xué)或生物配伍禁忌，在本質(zhì)上都是物質(zhì)分子間的相互作用，伴隨著能量轉(zhuǎn)移和熱量變化。從物質(zhì)分子間互作能量變化入手，建立了基于分子間互作能量譜的臨床聯(lián)合用藥合理性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)(中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)，專利號(hào)ZL201010264456.0，圖4B)，成功構(gòu)建了臨床急危重癥常用中藥注射劑、西藥注射劑(輸液)臨床聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)系統(tǒng)(軟件著作權(quán)登記號(hào)：2018SR072337)；以及“病原微生物快速檢測(cè)-聯(lián)合用藥合理性評(píng)價(jià)-不良反應(yīng)癥狀評(píng)判-應(yīng)急解救措施”體系化成套解決方案，在多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了推廣應(yīng)用，為提高臨床聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)能力、減少藥源性不良反應(yīng)發(fā)生提供了科技支撐。帶領(lǐng)的研究隊(duì)伍——“危急重癥臨床合理用藥評(píng)價(jià)”，作為首個(gè)藥學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，成功入選北京市優(yōu)秀人才“青年拔尖團(tuán)隊(duì)”(擔(dān)任團(tuán)隊(duì)帶頭人)。

上述研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(批準(zhǔn)號(hào)：81322052，81773891)，國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(批準(zhǔn)號(hào)：2017ZX09301-040)等資助，感謝解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肖小河研究員、成都中醫(yī)藥大學(xué)董小萍教授的指導(dǎo)，以及日本富山大學(xué)Hiroyuki Morita教授和新加坡國(guó)立大學(xué)王德云教授的幫助。