缺血性腦卒中的腦功能與分子成像研究——盧潔教授

單 藝 李 靜 許瀟尹

(首都醫科大學宣武醫院放射科，北京 100053)

1 個人簡介

盧潔教授(圖1)，1975年11月24日出生于中國北京，首都醫科大學宣武醫院副院長、放射科主任、核醫學科副主任、黨支部支委。自2004年在首都醫科大學獲得醫學博士學位后，于首都醫科大學宣武醫院放射科工作至今，期間圍繞“缺血性腦卒中”這一國際前沿重大醫學研究領域，開展從基礎到臨床的全鏈條腦功能與分子影像研究，分別于2011、2013、2016年晉升主任醫師、教授、博士生導師，于2016年度獲批國家優秀青年科學基金項目，2019年獲國家“萬人計劃”科技創新領軍人才稱號、中華醫學會放射學分會杰出青年獎等。

盧潔教授作為首都醫科大學宣武醫院影像科的學術帶頭人，依托國家老年疾病臨床醫學研究中心、教育部神經變性病重點實驗室、磁共振成像腦信息學北京市重點實驗室，與所帶領團隊針對缺血性腦卒中發病不同階段臨床診療存在的重大問題，突破腦功能成像技術個體化應用的技術瓶頸，在國內率先運用新型一體化正電子發射型計算機斷層攝影(positron emission computer tomography, PET)/磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)融合腦功能與分子成像技術，研究成果對患者的早期診斷、個體化診療及預后評估具有重要科研及臨床價值，引領國內本領域的發展，圓滿結題11項國家級、省部級課題，培養首都醫科大學碩士研究生17人(包含2名來自尼泊爾、孟加拉國的“一帶一路”沿線國家留學生)、博士研究生14人、博士后5人，并依托國家衛生健康委員會腦卒中防治工程示范高級卒中中心推廣研究成果，培養來自全國50余家醫院的1 000 余名技術骨干，受惠人群超千萬，大幅提高患者滿意度。盧潔教授迄今共發表SCI文章80篇，總影響因子306.19，總引1 535次，其中第一及通訊作者39篇，代表作發表在Neuron、PLoSBiology、JournalofNeuroscience等，單篇最高影響因子 15.98，單篇最高他引260次；主持國家科技部重點研發、國家自然科學基金等15項課題，主編(譯)著5部；授權專利9項；獲中國產學研合作創新獎、茅以升北京青年科技獎等。

2 主要學術貢獻

腦卒中是目前世界范圍內致殘率、致死率最高的疾病之一。我國在步入老齡化社會的同時，腦卒中的發病率呈逐年上升趨勢，其中以缺血性腦卒中最為多見(約占75%～90%)，是世界醫學領域的重大研究課題之一。近年來神經影像學的飛速發展，涌現的成像手段不僅能顯示腦形態學變化，而且能提供腦血流、代謝等方面的信息，對缺血性腦卒中的早期診斷和正確治療發揮了重要、甚至是決定性的作用。腦功能成像與分子成像具有互補性，可實現從微觀與宏觀水平整合腦成像信息，為腦卒中的個體化診治提供有力支撐[1-2]。近年來，盧潔教授團隊深度圍繞“缺血性腦卒中的腦功能與分子成像”這一問題開展科研工作，學術成果涵蓋如下三個方面：(1)突破傳統腦功能成像無法個體化應用的局限性，揭示腦功能個體化表征與人類行為學關系；(2)利用“缺血性腦卒中”腦解剖連接損害疾病模型，證實腦功能連接個體化特征的結構基礎；(3)發現腦功能與分子融合成像對缺血性腦卒中的獨特價值，促進腦功能成像技術的臨床轉化應用。

2.1 發現腦功能個體差異的神經生物學意義及其與人類行為的關系

缺血性腦卒中致殘率很高，3/4以上的患者有不同程度的運動功能障礙，明確患者發病后腦功能損傷及重組情況，對卒中后患者運動功能恢復起著決定性作用，但目前具體機制及其與預后關系尚不明確[3-4]。人類個體能力和行為學有明顯個體差異，這種表現的多樣性與腦功能連接密切相關。功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)是活體無創研究腦功能的主要手段，已廣泛應用于臨床腦疾病群體的研究。但是，靜息態fMRI腦功能連接的數據后處理通常應用組分析，將個體差異作為噪聲去除，忽略了個體差異的影響[5]。針對這一問題，盧潔教授與合作者挑戰傳統分析方法的后處理模式，對正常成人功能連接的個體差異進行深入分析，發現功能連接的個體差異具有腦網絡、腦演變進化依賴性，證實其具有解剖及發育的神經生物學意義。具體表現為對健康成人的靜息態fMRI進行全腦網絡分析，發現功能連接個體差異具有腦網絡依賴性，即參與高級認知的腦網絡(控制和注意網絡)變異性更高，而參與感覺、運動、視覺等網絡變異性最小(圖2A)；功能連接個體差異具有腦演變進化依賴性：進化過程中最新形成腦區(額葉、顳葉、頂葉)變異性最高，個體之間差異與皮質腦溝的深度相關(圖2B)，與皮質厚度無顯著相關(圖2C)，與長距離腦區連接呈正相關(圖2D)，與局部區域連接呈負相關人類個體能力和行為學有明顯個體差異，這種表現的多樣性與腦功能連接密切相關[6]。

圖2 腦網絡功能連接的個體差異分布圖

另外，人類行為和能力具有多樣性，但腦功能連接與行為學的關系尚不清楚。其中，流體智力是與基本心理過程有關的認知能力，與人類成長密切相關，但不受后天教育或經歷影響。盧潔教授與合作者采用機器學習方法，應用人類連接組項目677例健康成人的fMRI數據，將全腦網絡個體腦區邊界進行高重測信度的細化分割，分析精細腦網絡個體差異與認知的關系，發現其中額頂控制網絡、突顯網絡、默認網絡和感覺運動網絡之間的功能連接，可以預測流體智力(圖3)，提出腦功能區的大小、位置、彼此之間的功能連接均和人類行為學密切相關，認為與基于群組水平的腦功能網絡相比，個體水平的腦功能指標能更準確地預測人類行為能力。以上研究對理解人類個體能力的多樣性、預測個體化的認知功能、智力發展等人類行為學特征提供了新策略，對腦認知科學領域具有重要價值[7]。

圖3 基于個體水平和群組水平的腦網絡間功能連接與流體智力的相關性

2.2 利用“缺血性腦卒中”模型驗證功能連接的生物學意義及其與臨床預后關系

靜息態fMRI雖提示腦功能連接具有解剖結構基礎，但是缺乏直接證據。由于大腦-橋腦-小腦之間存在明確解剖神經回路，利用“橋腦梗死”這種特有的單一神經回路受損的臨床疾病模型，可探究大-小腦間功能失連接的獨特模式，從而為腦功能連接與解剖結構的關系提供直接證據[8]。盧潔教授團隊對單側橋腦梗死患者靜息態fMRI進行種子相關分析，提出橋腦梗死會導致：大腦-小腦運動通路的功能連接減低(病變側運動皮質和對側小腦之間的連接降低)；大腦-小腦非運動通路的功能連接減低(病變側前額葉皮質和對側小腦的連接降低，圖4)。在此結果的基礎上，盧潔教授團隊進一步對單側橋腦梗死患者靜息態fMRI表征進行縱向隨訪研究，發現病變側大腦-對側小腦運動通路的功能連接較正常側降低，但其功能連接改善與患者的臨床功能恢復呈明顯正相關。本研究提示橋腦梗死患者大-小腦功能連接變化與臨床預后密切相關，不僅豐富了大-小腦功能連接的生物學意義，而且對理解缺血性腦卒中發病后運動功能預后的腦機制具有重要價值[9]。

圖4 橋腦梗死患者的功能連接改變

另外，基于腦功能連接存在結構基礎的假設，不同部位的解剖損傷病灶可能造成不同程度的運動環路損傷，從而影響患者預后。盧潔教授與合作者進一步對紋狀體運動區損傷、未損傷的缺血性腦卒中患者進行分組，通過長期縱向隨訪，比較兩者全腦灰質的動態改變，研究發現在發病后2周，額葉及顳葉非運動區灰質皮質厚度即可增加；而對于病灶位置和運動損傷嚴重程度不同的患者，腦額葉、顳葉結構重塑發生異常的腦區重疊區域極小(圖5)，提示結構損傷可導致不同運動功能環路的損傷，驗證了功能連接存在解剖基礎的假設，同時為缺血性腦卒中的個體化預后判斷提供了新方法。

圖5 損傷部位不同的缺血性腦卒中患者，腦結構重塑模式不同,皮質厚度增加腦區重疊區域極小

2.3 發現腦功能與分子成像新技術對缺血性腦卒中的獨特價值

基于靜息態fMRI的腦功能連接揭示了個體化影像學特征與人類行為學的關系，但其明確的神經生物學意義仍需結合細胞、分子水平信息進一步探究。PET能夠無創觀察活體腦生物化學和功能改變，整合個體化的微觀與宏觀水平腦成像信息，為研究腦功能特征的生物學意義提供有力支撐。新型一體化PET/MR集合了PET和MRI設備，可同步獲取以上兩種模態數據，將腦功能及分子代謝信息精準融合，是理解腦功能-結構-代謝關聯機制的有力手段[10]。盧潔教授團隊2015年在國內率先應用一體化時間飛躍法(time of flight，TOF)PET/MR設備(國內首臺)，在沒有成熟的使用經驗和掃描參數的前提下，經過團隊成員的自主探索和實踐，對PET圖像采用TOF和點擴散分數(point spread function，PSF)兩種后處理算法，在降低示蹤劑注射劑量、縮短掃描時間的基礎上，提高圖像分辨率，能夠發現細微異常改變，對于直徑<1 cm病灶對比度提高31.9%～35.5%，直徑1～3 cm病灶對比度提高24.5%～27.6%，為揭示分子水平腦功能個體化特征提供了重要的技術支撐(圖6)[11]。

圖6 聯合應用或不應用TOF、PSF兩種技術對PET/MRI圖像分辨率的影響

搭橋手術可有效改善缺血腦組織的血流動力學及糖代謝減低狀態，進而改善患者的神經功能缺損。術前準確評估患者腦血流量(cerebral blood flow, CBF)及腦代謝受損范圍，可有效評估搭橋手術指征[12]。盧潔教授團隊應用一體化PET/MR建立了動態18F-FDG首過CBF新算法模型，同步分析、比較CBF與腦代謝指標在搭橋術前、術后動態改變的內在聯系。結果發現，搭橋手術前、后頸動脈慢性狹窄/閉塞性患者患側半球CBF及18F-FDG攝取均顯著改善，而正常側大腦半球未發生顯著差異；CBF較18F-FDG攝取異常的區域更大、恢復更早，兩者不匹配區的面積可為缺血性腦卒中患者的手術療效評價提供客觀的影像學指標(圖7)[13]。另外，由于急性缺血性腦卒中的治療時間窗有限，探索有效的缺血保護方法，延長治療時間窗，一直是研究所面臨的重大問題。非藥物治療常壓高濃度氧(normobaric hyperoxia, NBO)具有簡單易行，缺血后能夠立即應用，無創傷，價格較低，能夠廣泛推廣等優點，因此適用于急性腦缺血[14]。盧潔教授團隊利用MRI多種分子水平成像手段評價NBO治療的有效性，對NBO在急性腦缺血時正常組織、梗死灶、缺血半暗帶的彌散、灌注改變進行研究；動態觀察持續缺血、缺血再灌注對不同組織灌注、功能激活、代謝的不同影響；分析MRI結果與病理學結果的相關性。研究[15]結果提示NBO能夠減低腦缺血的范圍，為促進常壓高濃度氧在急性缺血性腦卒中治療的臨床轉化提供理論依據，對幫助臨床篩選有效藥物具有重要意義。同時，腦內廣泛分布的σ1受體可敏感反映局部腦細胞耗氧水平，有助于早期準確評估缺血改變，但11C標記的σ1受體示蹤劑半衰期短，難以臨床應用。盧潔教授與合作者采用半衰期長的18F開發新型分子探針，利用芐基對位引入2-氟乙氧基或鹵素原子，在放射性核素標記同時降低化合物脂溶性，并利用一體化PET/MR在活體大鼠模型驗證探針有效性，結果顯示新型分子探針在攝入2 min達到峰值，15 min后開始隨時間延長逐漸降低(>70%)，為活體腦缺血異常提供可視化新方法[16]。

圖7 單側頸內動脈閉塞并同側缺血性腦卒中患者1例

綜上所述，盧潔教授的主要學術成果圍繞“缺血性腦卒中的腦功能與分子成像”這一問題，突破傳統腦功能成像無法個體化應用的局限，揭示了腦功能個體表征與人類行為學關系，開發并優化分辨率高、可精準定量的新型分子成像方法，解決其難以個體化臨床應用的難題，并進一步提出了腦功能與分子融合成像對缺血性腦卒中個體化診斷及預后判斷的獨特價值。