鍥而不舍、力克肝疾——賈繼東教授

單 姍 叢 敏

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心，北京 100050)

1 個人簡介

賈繼東教授(圖1)為首都醫科大學附屬北京友誼醫院(以下簡稱北京友誼醫院)肝病中心主任，教授、博士生導師，曾獲國務院政府特殊津貼、衛生部(現國家衛生健康委員會)有突出貢獻中青年專家、北京市有突出貢獻專家等榮譽, 2017年入選“北京學者”培養計劃。曾入選北京市醫管局“使命人才計劃”、北京市衛生系統高層次專業技術“領軍人才”培養計劃和北京市科委“科技北京百名領軍人才”培養計劃；曾先后擔任中華醫學會肝病學分會主任委員(2006年至2012年)、亞太地區肝病學會主席(APASL，2009年至2010年)及國際肝病學會主席(IASL,2013年至2016年)，并曾被聘為《中華肝臟病雜志》《臨床肝膽病雜志》及《肝臟》雜志副主編、共同主編或名譽主編，JournalHepatologyandHepatology、LiverInternational及HepatologyInternational副主編。

圖1 賈繼東教授

賈繼東1990年考入首都醫學院攻讀消化內科博士研究生學位。1993年取得博士學位后，賈繼東留在北京友誼醫院協助恩師王寶恩教授主持肝病研究中心的臨床及科研工作。1997年至1999年，他飛赴德國柏林自由大學醫學院，在國際著名學者Schuppan教授實驗室從事肝纖維化的機制及治療方面的博士后研究工作?；氐奖本┯颜x醫院肝病中心后，繼續從事臨床和科研工作，并在肝纖維化的機制研究和少見、疑難肝病的診治方面取得了初步成績，得到廣大患者的信任和國內外同行的認可。

作為我國肝病領域里的年輕一代學術帶頭人，賈繼東教授為促進病毒性肝炎臨床科研、診療規范化及學術交流做出了重要貢獻。參與制訂了我國病毒性肝炎防控行動計劃，并先后擔任國家“十一五”、“十二五”和“十三五”傳染病重大專項總體組專家或責任專家。他還擔任首都十大危險疾病——病毒性肝炎領域領銜專家，協助市科委制定了北京市病毒性肝炎中長期科技計劃及第一期和第二期實施方案，并負責組織實施了兩期乙型肝炎防治的重大項目。

賈繼東教授作為主要成員參加了中華醫學會肝病學分會及感染病學分會《慢性乙型肝炎防治指南》《丙型肝炎防治指南》及國家衛生部門多個行業標準的制訂和修訂，還參與亞太地區肝病學會多部指南及世界衛生組織2015版《慢性乙型肝炎病毒感染預防、關懷和治療指南》的編寫。

作為擔任亞太地區肝病學會主席(2009年至2010年)的首個中國大陸學者，于2010年3月成功地在北京舉辦第20屆亞太地區肝病學會年會。2011年4月他在北京和上海成功舉辦了首屆“中歐肝病學院”，這也是歐洲肝病學院首次在歐洲以外的地區舉辦。隨后于2012年4月在巴塞羅那歐洲肝病學會上首次舉辦中國專場。

作為中國肝炎防治基金會副理事長，他組織和協調了多項全國性大型公益科普宣教項目及基層醫生培訓項目，為促進我國基層肝炎防控事業及保護肝炎患者的平等教育及就業權益做出了不懈的努力。

賈繼東教授意識到，一個人的力量是有限的，只有將自己的學識和經驗傳授給更多的學生和青年醫師，才能救助廣大的肝病患者。因此，他積極參與各級各類教學和培訓項目，培養年輕醫生的臨床思維與診療技能，成為首都醫科大學第二臨床醫學院最受學生歡迎的教師之一。

2 主要學術貢獻

賈繼東教授的主要科研方向為慢性肝病肝纖維化發生及逆轉機制，以及自身免疫性、膽汁淤積性及遺傳代謝性肝病的臨床診療。

2.1 肝纖維化的機制及診斷

肝纖維化(hepatic fibrosis)是指肝臟內彌漫性的、過量的細胞外基質沉積，它不是一個獨立的疾病，而是許多慢性肝病的共同病理過程。臨床上肝纖維化治療最主要的方法是病因治療，尚無特異有效的抗肝纖維化治療方法進入臨床。因此，繼續深入研究肝纖維化的發病機制，對于研發有效的抗肝纖維化藥物至關重要。

在肝纖維化發生機制方面，利用乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)分別刺激肝纖維化進展過程中的兩類重要細胞——肝星狀細胞和Kupffer細胞，發現 HBV可增加星狀細胞系LX-2 表達轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及其下游信號轉導分子，從而促進Ⅰ型膠原的合成，直接參與肝纖維化的發生和發展[1]。隨后的研究[2]顯示，在低濃度HBV病毒顆粒刺激下，Kupffer細胞中促纖維化細胞因子TGF-β1的合成和分泌明顯增加，而促炎細胞因子白細胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子-β1(tumor necrosis factor-β1，TNF-β1)的分泌沒有增加，進一步證明了HBV病毒顆粒的直接促肝纖維化作用。提示HBV病毒顆?？芍苯幼饔糜诟涡菭罴毎蚄upffer細胞，通過上調TGF-β1和Ⅰ型膠原的合成和分泌，直接促進肝纖維化的發生和發展。

他與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)孫兵研究團隊、南方醫科大學侯金林研究組以及德國海德堡大學Steven Dooley研究組共同合作，發現細胞外基質蛋白1(extracellular matrix protein 1, ECM1)可能通過調控TGF-β1的功能，發揮抗纖維化的作用，首次揭示了ECM1在維持肝臟穩態及抑制肝星狀細胞活化過程中的重要功能以及分子機制，該研究為肝纖維化疾病的治療提供了潛在靶點和新思路，研究成果發表在美國胃腸病學協會官方旗艦期刊Gastroenterology上(圖2)[3]。

圖2 ECM1是抑制TGF-β活化、維持肝組織穩態、抗纖維化的關鍵分子[3]

肝穿刺活檢被認為是評估纖維化逆轉的“金標準”，但既往的肝纖維化病理半定量評分系統主要用于靜態評估纖維化程度，而非纖維化的動態變化。賈繼東教授與尤紅教授一起開展大型前瞻性臨床治療隨訪研究，并與美國西奈山醫學院病理學家Theise教授合作，通過對乙肝肝纖維化/肝硬化抗病毒治療前后配對肝穿病理組織分析，提出了基于一次肝穿刺即可判斷組織學動態變化的肝纖維化逆轉病理“北京標準”(即P-I-R分類)，根據進展型及逆轉型纖維間隔所占比例，將肝纖維化動態變化趨勢分為三種類型：進展為主型(predominantly progressive)，逆轉為主型(predominantly regressive)和不確定型(indeterminate)，實現了通過一次肝穿刺即可對肝纖維化變化趨勢進行病理定性評價?！氨本藴省笔状翁岢隼每共《局委熀蟮囊淮胃未┐淘u價纖維化進展/逆轉趨勢，彌補了既往必須通過治療前后兩次肝穿刺采用半定量計分評價的不足，發表于肝病領域頂級期刊Hepatology(圖3)[4]。來自美國National Cancer Institute的著名肝臟病理專家David E.Kleiner教授在Hepatology雜志同期刊登了本研究的述評文章，指出“北京標準”為肝纖維化的病理評估提供了更多的組織學信息，是對傳統的肝纖維化分期分級系統的有益補充[5]。在隨后的研究中，通過人工智能技術驗證了“北京標準”中纖維間隔寬度在評價纖維化逆轉中的重要作用，實現了纖維化逆轉的病理全定量評價，研究成果發表在病理領域ModernPathology雜志[6]。

圖3 進展為主型、不確定型和逆轉為主型肝維維化病理特點(P-I-R分類)[4]

2.2 原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)的臨床特征及免疫發病機制

PBC是一種少見的慢性自身免疫性肝病，如未經有效治療可進展至肝硬化、肝衰竭。本病呈全球性分布，既往報道主要來自歐洲和北美，近年亞太地區PBC的發病率和患病率均呈上升趨勢。賈繼東教授指導年輕醫生和研究生，建立了732例PBC患者隊列及數據庫，發現中國人群PBC患者男性比例比國際報道偏高，男性患者診斷時年齡偏大、病情更重，但發現既往HBV感染與PBC患者長期預后無關[7]。

PBC的發病機制目前尚未完全闡明。雙陰性T(double negative T, DNT)細胞是一群特殊類型的調節性T細胞，它對維持免疫系統的動態平衡至關重要。研究表明，DNT細胞在自身免疫性疾病的發病機制中發揮重要作用。他和張棟教授合作，首次發現，PBC患者的雙陰性T細胞的數目和功能下降，導致其對效應性CD4+T細胞和細胞毒性CD8+T細胞的免疫調節能力喪失，從而促進了PBC疾病進展[8]。

2.3 遺傳代謝性肝病

遺傳代謝性肝病是由于遺傳性酶缺陷致中間代謝通路異常，某些代謝產物或膽汁淤積導致肝細胞損傷的一大類疾病。其病因復雜，臨床表現多樣，缺乏特異性，常規生物化學檢測的確定性較差，因此早期診斷比較困難，導致很多患者預后不佳。

賈繼東教授牽頭聯合全國19家中心啟動“中國遺傳代謝性肝病注冊研究”，建立了我國首個遺傳代謝性肝病臨床數據庫及樣本庫。目前已經建立12種遺傳代謝性肝病的基因檢測方法，完成基因檢測900余例。與黃堅教授和歐曉娟教授合作，對中國人的鐵和銅代謝障礙疾病遺傳因素進行了探索。

通過對國內最大規模的遺傳性血色病患者研究，明確了我國遺傳性血色病致病基因以HJV信號肽區突變為特點的復合雜合突變為主，顯著不同于歐美高加索人群(以HFE基因突變為主)，同時還發現了血色病新的致病基因SUGP2與DENND3，并對其進行了功能研究，相關研究結果[9]發表于遺傳學領域主流雜志JournalofMedicalGenetics。研究團隊還發現，SLC40A1p.Y333H突變也是我國遺傳性血色病的重要致病基因，并證實p.Y333H突變可導致SLC40A1所編碼的膜鐵轉運蛋白對鐵調素發生抵抗，可最終導致血色病的發生，相關研究結果[10]發表于國際肝病學會官方雜志LiverInternational。

在銅代謝障礙方面，發現我國Wilson病患者的ATP7B基因特點是以復合雜合突變為主，且20%的患者僅在單條等位基因上存在突變；基因不同位置突變對編碼蛋白功能的影響存在差異，是Wilson病臨床表型多樣性的遺傳性因素，相關研究結果[11]發表在人類基因組變異學會官方雜志HumanMutation，并被選為當期封面文章(圖4)。

圖4 賈繼東教授團隊研究被Human Mutation選為封面文章[11]

總之，賈繼東教授長期堅持在臨床、科研和教學第一線，勤實踐、善思考，潛心鉆研、鍥而不舍，在肝纖維化的發生機制、診斷及治療方面取得了較好成績。他以高尚的醫德、精湛的醫術和嚴謹的治學態度得到了廣大患者和業內人士的高度評價，為醫學生和年輕醫生樹立了榜樣。