ACEI/ARB 藥物對高血壓合并新型冠狀病毒肺炎患者臨床指標的影響

王劍榮 鄭永科 余伶俐 鐘益剛

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）死亡病例中合并高血壓的比例較高[1]。研究表明，COVID-19 的發病機制與血管緊張素轉換酶-2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）密切相關，病毒利用其表面的刺突蛋白與細胞膜上的ACE2相結合進入細胞內，導致肺、血管、免疫等損傷。血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin conver-ting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonists，ARB）是臨床常用的血管緊張素系統（reninangiotensin system,RAS）阻斷劑，RAS 阻斷劑的使用可以抑制血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）并反射性增加ACE2 水平[2]，起到有抗炎、心血管保護作用。因此COVID-19 流行期間使用ACEI/ARB 藥物治療高血壓的利弊目前仍存在爭議：有專家認為使用這些藥物的患者發展為重癥COVID-19 的風險增加[3]，因此建議高血壓合并COVID-19 肺炎者，應將ACEI 或ARB 更換為其他類型降壓藥[4]；Jung 等[5]通過流行病學研究證實入院前服用ACEI/ARB 藥物不影響COVID-19 患者的死亡率；而Meng 等[6]研究則表明，ACEI/ARB 的應用有改善高血壓合并COVID-19 患者預后的作用。因此，高血壓影響COVID-19 患者預后的機制，新冠肺炎患者能否使用ACEI/ARB 藥物，仍需要進一步探討。筆者收集57 例COVID-19 患者，回顧性分析既往高血壓及入院前服用ACEI/ARB藥物對COVID-19 患者臨床癥狀、肝腎功能、炎癥因子、凝血的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020 年2 月9 日—2020 年4 月30 日華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院光谷院區E1-3 病區57 例COVID-19 患者的臨床資料，患者均符合COVID-19 診療方案（試行第七版）[7]的診斷標準：其中輕癥41 例，重癥14 例，危重癥2 例，57 例患者經過28～51 天治療后均出院或轉入方艙醫院，無死亡病例。本研究經杭州市第一人民醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法 回顧57 例COVID-19 患者的病史、生命體征、體格檢查，同時記錄患者實驗室檢查結果。根據有無高血壓病史將57 例患者分組：高血壓組27例（47.37%）和無高血壓組30 例（52.63%）。再根據病史描述是否規律使用ACEI/ARB 藥物治療將有高血壓的27 例患者分組：入院日期前1～30 天使用ACEI/ARB 的患者14 例，為ACEI/ARB 組，而從未使用過ACEI/ARB 或僅在住院日期前31～365 天使用過ACEI/ARB 的患者13 例，為其他降壓藥組。分別比較各組間患者臨床癥狀、入院后（48h 內采集）血常規、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、肝腎功能、凝血指標、腦鈉肽（BNP）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、肌鈣蛋白I（TnI）、炎癥因子等臨床指標。

1.3 治 療 患者治療方案均符合COVID-19 診療方案，抗病毒治療方案為阿比多爾聯合連花清瘟，慢性病用藥參照既往1 個月內藥物延續使用，支持治療：無創輔助通氣2 例、有創機械通氣0 例、血液凈化0 例。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0 統計軟件進行統計分析，計數資料以例數和百分數（%）表示，采用卡方檢驗；本文部分連續性資料為非正態分布，計量資料以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料特征 本組患者年齡57（47～67）歲，男26 例（45.61%），女31 例（54.39%），出現癥狀到病房時間13（10～17）天；主訴癥狀：發熱44 例（77.19%），咳嗽45 例（78.95%），氣促23 例（40.35%），腹瀉10 例（17.54%）；合并疾病：糖尿病7 例（12.28%），心臟疾病6 例（10.53%），腫瘤3 例（5.26%）。

2.2 高血壓組與無高血壓組臨床及實驗室指標比較高血壓組比無高血壓組患者年齡更大，血白細胞計數、中性粒細胞計數、中性粒/淋巴細胞比例、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I 更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 ARB/ACEI 組與其他降壓藥組臨床癥狀及實驗室指標比較 ARB/ACEI 組與其他降壓藥組相比，年齡、性別、病情程度，肝腎功能、炎癥因子、凝血功能等差異無統計學意義（P 均＞0.05）。見表2。

3 討論

目前，有關高血壓合并COVID-19 感染的研究報道較少。本文收治的COVID-19 患者中，既往有高血壓的比例為47.37%，高于既往的報道[1]。與無高血壓患者比較，高血壓合并COVID-19 的患者白細胞計數和中性粒細胞數升高，中性粒/淋巴細胞比例升高，由于COVID-19 消耗了大量CD4+和CD8+T 淋巴細胞[8]，淋巴細胞比例下降，中性粒/淋巴比例升高提示免疫抑制，Liu 等[9]報道COVID-19 患者的中性粒細胞百分比、中性粒/淋巴細胞比例與Murray 評分正相關，淋巴細胞數與病情嚴重程度負相關。因此，本研究的高血壓合并COVID-19 患者可能存在病毒導致的免疫損傷，中性粒細胞計數的相對增多也可能與繼發細菌感染有關；高血壓組的CK-MB 和TnI均明顯高于無高血壓組，提示高血壓組更易出現心肌損傷，雖然有研究認為COVID-19 可能對心肌細胞未產生實質性損傷[10]，但國內也有報道COVID-19與爆發型心肌炎有關[9]。COVID-19 引發的呼吸衰竭、缺氧可導致全身乳酸堆積，并發的休克可出現心肌灌注不足、冠狀動脈舒縮功能異常，高凝狀態可導致冠狀動脈出現血栓等，這些均可導致心肌損害的發生。動物試驗顯示，高血壓可導致ACE2 表達下調[11]，ACE2 的心血管保護作用減弱及高血壓導致的血管改變可能增加心肌損傷，但因為高血壓組的年齡比無高血壓組大，且病例少無法對這一偏倚進行調整，因此這一結論需要未來擴大研究病例數后進一步驗證。在高血壓患者感染COVID-19 的研究中，RAS 的影響倍受重視。ACEI/ARB 和ACE2 共同參與RAS的調控。動物試驗證實，ACE2 對心血管系統有一定的保護作用[12]。但最近研究證實，COVID-19 與SARS冠狀病毒一樣，都通過病毒S 蛋白和ACE2 受體結合，侵入呼吸道上皮細胞導致感染，Ⅱ型肺泡上皮和血管內皮細胞表達大量ACE2 受體[13]，因此推測服用ACEI/ARB 的高血壓患者感染COVID-19 可能性更大，預后也可能更差。但Mehta 等[14]調查了18472 例COVID-19 的測試結果，1735 例患者陽性，傾向評分匹配后發現既往使用ACEI/ARB 藥物與新冠肺炎測試陽性之間無顯著關聯。本研究中，高血壓合并COVID-19 感染的患者在使用ACEI/ARB 后，并沒有發現病情嚴重程度、炎癥因子、肝腎功能、凝血功能有明顯差異，提示應用ACEI/ARB 藥物未顯著改變COVID-19 患者臨床預后，結果與其他研究相似[1，15]。

表1 高血壓組與無高血壓組新型冠狀病毒肺炎患者臨床癥狀及實驗室指標比較

表2 ARB/ACEI 組與其他降壓藥組新型冠狀病毒肺炎患者臨床癥狀及實驗室指標比較

本次研究是一個單中心描述性研究，因病例數有限，沒有用傾向性評分匹配糾正各種偏倚，因此評價高血壓、ACEI/ARB 使用對預后的影響，尚需進一步擴大樣本量觀察。

總之，高血壓合并COVID-19 患者病情重、預后差，需要重視患者的免疫狀況，并針對性防治其心血管問題。此外，既往使用ARB/ACEI 藥物的COVID-19 患者與其他降壓藥患者相比臨床癥狀、炎癥因子、肝腎功能、凝血功能均無明顯差異，因此建議目前服用者無須調藥，但這一結論需要今后進一步驗證。（同濟醫院科研處同意本文由杭州市第一人民醫院倫理委員會審核）