中藥聯合阿奇霉素治療對支氣管擴張穩定期患者肺功能及血清炎癥因子水平的影響

李家春 簡小云 賴 昕 梁炳輝 詹偉杰 王敬民

(廣東佛山市中醫院呼吸內科，佛山市 528000，電子郵箱：lijiach25@163.com)

支氣管擴張是指支氣管管壁的肌肉和彈性組織被破壞而引起的慢性異常擴張疾病，該病在穩定期可無明顯臨床癥狀體征，查體或可聞及固定的肺性濕啰音，可引起氣道反應性增高，導致肺功能進行性下降，病程長，嚴重影響患者的生活質量[1-2]。阿奇霉素是目前治療支氣管擴張最有效的藥物之一，可以不同程度地抑制炎癥因子的表達，但是其具體的作用機制尚未闡明[3]。此外，長期大劑量應用阿奇霉素有較多毒副作用，可能會抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，且患者也容易產生藥物依賴性，停藥后容易復發[4-5]。中醫藥治療支氣管擴張有獨特優勢，可改善患者臨床癥狀，提高患者的生活質量，且其毒副作用較少，患者易于接受[6]。中醫學認為“痰阻氣閉”是引起支氣管擴張發作的基本病機，痰為陰邪，與肺、脾、腎密切相關，肺不布散津液，腎不蒸化水液，致使水液凝聚成痰，從而引發了“咳嗽”[7-8]。中醫治療支氣管擴張穩定期需要遵循“天人相應”理論，因時擇法、內外結合、冬調夏防，從而提高長期治療效果[9-10]。有研究認為，IgE、白細胞介素(interleukin,IL)-17等參與支氣管擴張的氣道重構，可通過反復刺激支氣管上皮細胞、成纖維細胞，導致支氣管上皮細胞損傷及修復異常[11-12]。本文觀察自擬中藥方聯合阿奇霉素治療支氣管擴張穩定期患者的效果及其對血清炎癥因子水平的影響，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月至2019年3月在佛山市中醫院呼吸內科門診診治的122例支氣管擴張穩定期患者為研究對象。納入標準：西醫診斷符合《成人支氣管擴張癥診治專家共識(2012版)》[13]的診斷標準；病程≥6個月；年齡18～75歲；患者知情同意、志愿受試。排除標準：中途退出研究或放棄治療的患者；孕婦或哺乳期婦女；合并心血管、肝、腎、免疫系統和造血系統等嚴重原發性疾病；支氣管擴張急性發作；合并肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、肺癌等呼吸道疾病；臨床資料不全；沒有按規定用藥，不能判斷療效者。采用隨機數字表法將患者隨機分為研究組62例和對照組60例，兩組患者的性別、年齡、體質指數、病程等資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過我院倫理委員會的審批。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 兩組患者均給予阿奇霉素(浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字20058315)0.25 g/次，每周一、周三、周五口服1次；研究組患者加用自擬中藥方治療，方藥組成：人參10 g、黃芪20 g、茯苓15 g、半夏9 g、橘紅10 g、薏苡仁20 g、白術15 g、僵蠶10 g、魚腥草15 g、紫河車10 g、菟絲子15 g、五味子5 g、炙甘草6 g，每天1劑，水煮去渣取汁，每次口服200 mL，2次/d。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標 (1)分別于治療前、治療后3個月采用德國耶格MasterScreen IOS肺功能儀檢測肺功能1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)和FEV1/用力肺活量的比值(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity ratio,FEV1/FVC)。(2)分別于治療前、治療后3個月抽取患者空腹靜脈血3～5 mL，3 000 r/min離心15 min，留取上層血清，置于-70℃冰箱凍存,1 h內完成檢測。采用雙抗體夾心法測定血清IgE、IL-4、IL-17含量，試劑盒由上海森雄生物科技有限公司提供(批號均為20161127)。所有操作均嚴格按照說明書進行。(3)治療后隨訪6個月，觀察兩組患者的支氣管擴張再次發作病例數與再次發作間隔時間。

1.4 統計學分析 選擇SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后FEV1、FEV1/FVC比值的比較 治療前兩組患者的FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后研究組FEV1、FEV1/FVC均高于治療前及對照組(均P<0.05)，而對照組治療前后FEV1、FEV1/FVC差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后FEV1、FEV1/FVC的比較(x±s)

2.2 兩組患者治療前后IgE、IL-4、IL-17水平的比較 治療前，兩組患者IgE、IL-4、IL-17水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者IgE、IL-4、IL-17水平均低于治療前，且研究組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清IgE及炎癥因子IL-4、IL-17水平的比較(x±s)

2.3 治療后兩組患者支氣管擴張再次發作率、再次發作間隔時間的比較 治療后隨訪6個月，研究組支氣管擴張再次發作8例(12.9%)，對照組再次發作18例(30.0%)，研究組支氣管擴張再次發作率低于對對照組(χ2=5.145，P=0.211)；研究組支氣管擴張再次發作間隔時間(22.48±1.40)周，長于對照組的(17.39±2.20)周(t=15.193，P<0.001)。

3 討 論

支氣管擴張癥是指感染、免疫、遺傳等原因引起的支氣管彈力組織以及管壁的肌肉破壞所致的支氣管不可逆的異常擴張和變形，發病機制非常復雜，臨床主要表現為持續且反復咳嗽，伴大量黏稠膿痰[13]。關于支氣管擴張的治療，西醫治療方法是在急性加重期以抗感染等緩解臨床癥狀為主，但是對于穩定期患者尚缺乏有效的治療方法。有研究顯示，大環內酯類抗生素治療可有效地緩解支氣管擴張的臨床癥狀，減少急性發作的次數[14-15]，但是長期應用該類藥物可能存在消化系統、循環系統等不良反應[16]。而中醫治療支氣管擴張有獨特優勢，支氣管擴張屬中醫“咳嗽”“肺癰”“咳血”等疾病范疇，其病位在肺，并與肝、脾、胃、腎相關，多數醫家認為該病病因主要有內因、外因兩方面，多屬于本虛標實，虛實夾雜，肺、脾、腎虛為其本，痰、熱、瘀為其標，正氣虧虛、稟賦不足是其內因，外感六淫、勞倦過度、情志內傷等為其誘因[17]。有研究認為，支氣管擴張穩定期最常見的證型是肺脾氣虛型，所以治療支氣管擴張穩定期祛邪扶正是關鍵[18-19]。

有研究表明，氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥是支氣管擴張穩定期的特征性改變，肺組織的肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞增加，釋放多種介質，從而破壞肺結構和(或)促進中性粒細胞炎癥反應，進而導致疾病[20]。多數支氣管擴張患者血清IgE升高，T細胞功能降低，存在免疫功能紊亂[21]。有研究顯示，支氣管擴張患者血清IgE水平升高，并且肺功能FEV1、FEV1/FVC值下降，這可能與IgE介導局部和全身炎癥相關[22]。因此單純應用阿奇霉素治療難以提高患者的免疫功能[19]。IL-4、IL-17是炎癥反應早期的啟動因素，可顯著增加氣道內炎癥細胞募集作用[23-24]。有研究顯示，支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-17、IL-4等炎癥因子水平升高，其中IL-17可以刺激多種細胞分泌細胞因子，并且能夠激活支氣管上皮細胞、內皮細胞等分泌中性粒細胞趨化因子，激活促炎細胞因子的過度表達，導致氣道慢性炎癥，并可通過促進氣道平滑肌增生、遷移等多途徑參與氣道重塑[25]。所以抗感染、調節機體免疫力是治療支氣管擴張的重要方法[26-27]。

本研究觀察阿奇霉素聯合自擬中藥方治療支氣管擴張穩定期患者的療效，中藥方由人參、黃芪、茯苓、半夏、橘紅、薏苡仁、白術、僵蠶、魚腥草、紫河車、菟絲子、五味子、炙甘草組成，方中人參味甘、微苦，性微溫，歸肺、脾、心經，黃芪味甘，性溫，歸肺、脾經，二者同為君藥，以補脾益肺；方中茯苓、白術為臣藥，茯苓甘、淡，性平，白術味苦，甘，性溫，二者健脾化痰祛濕，濕去脾旺，痰無由生，杜生痰之源；半夏、陳皮、薏苡仁、僵蠶、紫河車、菟絲子、五味子為佐藥，半夏辛，溫，入脾、胃經，燥濕化痰，橘紅理氣寬中，燥濕化痰，有治痰先治氣，氣順痰消，半夏、橘紅二者相配協同化痰除濕、止咳，薏苡仁甘淡微寒上清肺熱而化痰，下利膀胱可滲濕，僵蠶味咸、辛，性平，化痰散結，痰濁日久易化熱，魚腥草性寒涼，歸肺經，止咳清肺熱，五臟之傷，窮必及腎，以紫河車、菟絲子補腎納氣，止咳平喘，以杜生痰之本，復用少許五味子收斂肺氣，與半夏、陳皮，散收結合，相反相成，祛痰不傷正，邪去正復之義，均為佐藥；使以甘草，調和諸藥。現代研究顯示，黃芪可以顯著地提升吞噬細胞的吞噬指數，促使淋巴細胞轉化，提高T淋巴細胞功能，因而可以增進正常機體抗體的生成，提高機體的免疫功能[28]。人參、白術、紫河車也具有提高人體免疫力的作用[29-31]；薏苡仁、茯苓、半夏、僵蠶具有抗炎、抗過敏、抑菌等作用[32-35]。

本研究結果顯示，治療后研究組患者的FEV1與FEV1/FVC高于治療前及對照組，IgE、IL-4、IL-17水平低于治療前及對照組，支氣管擴張再次發作率低于對照組，再次發作間隔時間長于對照組(均P<0.05)，提示自擬中藥方聯合阿奇霉素治療支氣管擴張穩定期患者可有效地減輕患者炎癥反應，調節機體的免疫功能，改善肺功能，降低復發率。

綜上所述，自擬中藥方聯合阿奇霉素治療支氣管擴張穩定期患者可有效地降低患者血清炎癥因子水平，調節免疫功能，改善肺功能，并減少復發。支氣管擴張的炎癥反應及其免疫反應機制非常復雜，本研究尚不能詳細地闡述IgE、IL-4、IL-17水平的改變與支氣管擴張之間的具體機制，且本研究的樣本數量比較少，具有一定的局限性，今后需進一步研究。