TGF-β與NF-κB在心血管疾病中血管重構(gòu)的進展

劉海霖 潘云瑞 宋亞賽 孫永康 萬漢樂

摘 ?要：β-轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）參與了高血壓、動脈粥樣硬化、心肌肥厚和心力衰竭等多種心血管疾病的發(fā)病過程。TGF-β對心血管細胞具有多種作用，而內(nèi)皮細胞內(nèi)的炎癥信號主要由促炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB驅(qū)動。有趣的是，NF-κB的激活在正常衰老過程中增強，這可能有助于心血管疾病的發(fā)展。重要的是，利用小鼠血管炎癥和動脈粥樣硬化模型的研究正在揭示一個非編碼rna網(wǎng)絡(luò)，特別是microRNAs，它影響NF-κB信號通路。本文綜述了以TGF-β和NF-κB介導(dǎo)在心血管疾病中血管重構(gòu)的進展。

關(guān)鍵詞：TGF-β;NF-κB;心血管疾病;血管重構(gòu)

引言：

雖然心血管疾病發(fā)展的典型威脅因素已經(jīng)確定，但年齡也是一個主要的威脅因素，隨著年齡的增長，心血管疾病的發(fā)病率和臨床表現(xiàn)的嚴重性急劇上升。這在一定程度上是由于老年血管內(nèi)皮功能障礙的獲得，這降低了血管的反應(yīng)性，并有助于高血壓的發(fā)展。內(nèi)皮功能障礙的一個關(guān)鍵介質(zhì)是B細胞中的促炎性轉(zhuǎn)錄因子核因子（NF-κB）。而TGF-β阻滯劑可減輕實驗性纖維化，但要有效治療人類纖維化疾病，需要更好的抗纖維化靶點。AngII阻滯劑對許多心血管疾病有良好的療效，是目前阻斷TGF-β纖維化反應(yīng)的最佳選擇之一。對TGF-β細胞內(nèi)信號的深入了解，可以為心血管疾病的治療提供新的途徑[1]。

1、TGF-β在心血管疾病中血管重構(gòu)的進展

TGF-b（TGFB1-3）是TGFb家族細胞因子的原型，包括激活素/抑制素、淋巴結(jié)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和生長分化因子（GDF）。TGF-b家族成員在胚胎發(fā)育、成體組織穩(wěn)態(tài)和多種疾病的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。在過去的二十年中，對轉(zhuǎn)化生長因子-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的研究已經(jīng)導(dǎo)致了一個被廣泛接受的典型信號級聯(lián)反應(yīng)，包括受體激酶的異聚細胞表面復(fù)合物和Smad轉(zhuǎn)錄因子作為細胞內(nèi)因子信號效應(yīng)器。除了這個高度保密的信號核心外，TGF-b家族成員還可以調(diào)節(jié)許多其他信號通路（非Smad信號通路）。因此，TGF-b信號的反應(yīng)是由Smad和非Smad級聯(lián)的動態(tài)調(diào)節(jié)引起的。

TGF-β參與許多心血管疾病的發(fā)病，包括心肌肥厚、心力衰竭。TGF-β對心血管細胞具有多效作用。當(dāng)檢測生長因子組合（如AngII）時，TGFβ生長效應(yīng)的復(fù)雜性會增加。Gibbons及其同事觀察到，當(dāng)TGF-β被阻斷時，AngII刺激了正常血壓大鼠血管平滑肌細胞的DNA合成和細胞分裂，提示當(dāng)PDGF-A是主要表達的生長因子時，AngII刺激增生，而當(dāng)TGF-β主要表達時，AngII刺激細胞肥大。血管平滑肌細胞分化和細胞生長的調(diào)節(jié)對于防止血管損傷引起的增殖至關(guān)重要。在正常情況下，動脈壁上的VSMC表現(xiàn)為收縮表型[2]。然而，VSMC保留了向增殖表型去分化的能力，增殖表型與動脈粥樣硬化和再狹窄等血管疾病有關(guān)。動脈壁TGF-β的增加與慢性排斥性腎移植的新生內(nèi)膜形成有關(guān)。在實驗中以TGF-β為靶點的模型可預(yù)防血管成形術(shù)相關(guān)的內(nèi)膜形成和收縮性重塑。TGF-β的其他重要特性是它的抗炎和促纖維化特性。因為它在重構(gòu)正常血管壁結(jié)構(gòu)和控制炎癥和ECM沉積之間的平衡方面發(fā)揮著重要作用[3]。

此外，TGF-β一直被認為是最重要的ECM調(diào)節(jié)因子。在血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞中，即使在低濃度下，TGF-β1也能增加ECM蛋白的合成，如纖維連接蛋白、膠原和PAI-1。TGF-β誘導(dǎo)ED-A型纖維連接蛋白的表達，這是增強α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和Ⅰ型膠原表達所必需的。TGF-β減少膠原酶的產(chǎn)生，刺激金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）的表達，從而導(dǎo)致ECM降解的全面抑制，并導(dǎo)致基質(zhì)過度積聚[4]。

2、NF-κB在心血管疾病中血管重構(gòu)的進展

現(xiàn)在非常清楚的是，非編碼rna在血管炎癥過程中會調(diào)節(jié)NF-κB反應(yīng)。進一步的研究可能是去發(fā)現(xiàn)額外的非編碼rna，包括lncrna，它們會提供額外的調(diào)節(jié)層，以微調(diào)炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化等炎癥反應(yīng)。由于衰老對血管炎癥的獲得有很大的影響，因此確定血管系統(tǒng)中非編碼rna依賴的nf-κB信號調(diào)節(jié)的作用將是很有意義的。循環(huán)microRNAs對血管炎癥的影響也將引起人們的關(guān)注。許多將microRNAs與血管炎癥聯(lián)系起來的工作已經(jīng)在急性（即膿毒癥）或慢性血管炎（即動脈粥樣硬化）的小鼠模型中進行。microRNAs在血管炎癥中的作用將繼續(xù)被用于定義microRNAs，通過基因操作或通過微生物Miceandlarge公司動物模型（即豬和黑猩猩）也將作為一個重要的臨床試驗?zāi)Ｐ停糜陂_發(fā)針對microRNA調(diào)節(jié)途徑的治療方法。小鼠模型和人類病人的應(yīng)用循環(huán)micrornas這一工作目前是保密的。對于lncRNAs，它在使用模式生物的效用方面可能有限，使用培養(yǎng)的人類細胞進行研究將有必要了解其生物學(xué)特性。研究也發(fā)現(xiàn)ACER并不是唯一一個被報道與NF-κB亞單位發(fā)生物理作用的lncRNA。Rapicavoli等人在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了另一個lncRNA，它與p65 NF-κB亞單位相互作用。結(jié)果表明，用TNF-α或IL-1β處理小鼠胚胎成纖維細胞后，lncRNA的變化幅度最大。進一步的特征分析表明，Leth在細胞核中富集，并與染色質(zhì)有關(guān)。在細胞核內(nèi)，let通過結(jié)合和分離p65亞單位，充當(dāng)NF-κB信號的負調(diào)控因子。因此，讓他參與一個負反饋的ackloop，一個負反饋的nF-κB誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄物，然后其作用是關(guān)閉NF-κB調(diào)節(jié)基因的表達。我們還不知道他是否有人類直系生物或者在ECs中有功能。鑒于microRNA為基礎(chǔ)的治療方法在丙型肝炎中的前景，觀察利用microRNA調(diào)節(jié)血管疾病中NF-κB信號的治療方法在未來是很有發(fā)展前景的[5]。

結(jié)論

作為對炎癥信號的反應(yīng)，活化的IκB激酶（IKK）復(fù)合物可以磷酸化IκB，促進其蛋白酶體降解，從而釋放NF-κB（包含核定位信號）進入細胞核并與包括前存活基因在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄靶點結(jié)合，以及編碼促炎細胞因子、趨化因子和白細胞粘附分子的基因。而結(jié)締組織生長因子（CTGF）是TGF-β誘導(dǎo)纖維化的下游介 質(zhì)。AngII可激活與TGF-β無關(guān)的Smad通路，并與TGF-β共享許多與纖維化有關(guān)的細胞內(nèi)信號。

參考文獻

[1] ?李文晶. 依那普利對糖尿病大鼠腎臟NF-кB、TGF-β1表達的影響[D].石河子大學(xué)，2019.

[2] ?鄔濤，吳清華，吳丹，鄒兵，謝軍平，劉燕娜，雷光濤，黃鐵球，程曉曙，吳延慶，洪葵.慢性心力衰竭患者外周血NF-κB、血清TGF-β1與心室重構(gòu)的相關(guān)性[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016，45（24）：3408-3411.

[3] ?陳萬，李佑美，首云鋒.左室舒張功能衰竭患者NF-κB和TGF-β1與心室重構(gòu)的相關(guān)性分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，23（03）：313-315.

[4] ?谷優(yōu)優(yōu). 人工蟲草對STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠心肌NF-κB和TGF-β1表達影響的研究[D].天津醫(yī)科大學(xué)，2013.

[5] ?邵慧真. 阿托伐他汀對壓力超負荷大鼠肥厚心肌組織CTGF、NF-κB的影響[D].遼寧醫(yī)學(xué)院，2012.