補氣活血利水中藥治療慢性心力衰竭有效性及安全性的Meta分析

潘 超，劉勤社，師小亞，雷 菲，趙明君

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指各種器質性和(或)功能性的心臟病，進展到終末期時所表現出來的一組臨床綜合征[1]，屬于心血管系統的危重癥，嚴重影響著病人的生活質量，其在我國的病死率逐年上升[2]。現代醫學雖然在改善慢性心力衰竭病人臨床癥狀方面有一定優勢，但部分病人在用藥同時易出現藥物抵抗和副作用，這就為后續的治療帶來新的挑戰。中醫學在治療慢性心力衰竭中，著重從整體觀和辨證論治把握，因此，具有一定的優勢空間。查閱古代文獻發現，早在《備急千金要方》中便記載“心衰 ”一名，言：“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”。按其相應的臨床表現可歸為“心水”“心脹”等范疇，如《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》 ：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”。在病機方面，《靈樞·經脈》又有：“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流”之說。張仲景不僅繼承了前人之心氣虛則瘀的理論，而且還在《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》 中創新性地提出：“血不利則為水”新觀點。基于此，本研究對補氣活血利水中藥治療慢性心力衰竭的研究進行Meta分析，以挖掘整理相應的臨床數據，評價其有效性與安全性，以期為中醫藥治療慢性心力衰竭提供更有利的臨床證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；公開發表的研究，且各研究間均衡性好，有可比性；研究對象：確診為慢性心力衰竭病人(以《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]為診斷標準)；干預措施：對照組予以常規抗心力衰竭西藥治療(包括強心、擴張血管、利尿等西藥)，試驗組在對照組的基礎上加用補氣活血利水類中醫藥(包括自擬方、經驗方、中成藥以及中藥合劑等)；觀察指標：臨床療效、6 min步行試驗(6-minute walking test，6MWT)、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血漿N-末端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、二尖瓣血流速度峰值比等指標；病人知情同意。

1.1.2 排除標準 細胞、動物實驗；研究設計方案不當，或不嚴謹；文獻尚未公開發表；診斷為非慢性心力衰竭病人；對照組予以中醫藥治療者。

1.3 文獻質量評估

1.3.1 質量評價 采用Cochrane偏倚風險評估工具，對所納入的隨機對照試驗進行評價。主要有7個項目：選擇偏倚(包括隨機序列、分配隱藏)、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚。

1.3.2 質量評分 對所納入的RCT，使用Cochrane系統評價方法Jadad評分法[3]進行質量評分：1～3分為低質量；4～5分為中等質量；6～7分為高質量。

1.4 統計學處理 運用RevMan5.3軟件對數據進行整合處理，相關指標予以森林圖進行直觀展示，并結合漏斗圖來描繪是否存在偏倚。采用比值比(odds ratio，OR)/ 相對危險度(relative risk，RR)分析二分類變量；若為連續性變量則采用均方差(mean difference，MD)；二者均采用95%置信區間(confidence interval，CI)表示各效應量。對各組間是否存在異質性采用I2檢驗進行判斷，若各研究間(P> 0.10，I2 <50%)，證明異質性較小，Meta分析采用固定效應模型；若各研究間(P<0.10，I2 >50%)，證明異質性較大，Meta分析采用隨機效應模型。假設檢驗P< 0.05，則證明各組間差異具有統計學意義。針對個別指標，當研究文獻數量超過10篇時，可結合漏斗圖來判斷數據是否存在偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出文獻1 846篇，嚴格按照納入與排除標準對其進行篩選。通過閱讀摘要篩選出208篇，進一步精讀文獻，再次將不符合納入觀察指標的文獻剔除，最終將32篇[4-35]文獻納入本研究中，且均為中文文獻。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究文獻的基本特征 所納入的32篇文獻，按照Jadad質量評分法評分，高質量文獻1篇，中質量文獻4篇，27篇為低質量文獻。總計納入研究對象3 188 例，其中試驗組1 628例，對照組1 560例。最大樣本量為138例，最小樣本量為25例。詳見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

(續表)

(續表)

(續表)

2.3 方法學質量評價 所有納入的研究均提到了采用隨機方法進行分組，其中有3項[18，24，29]研究按診療順序進行分組，故方法不妥；2項[11，34]研究分別采用了單盲、雙盲，但具體實施方法未予以說明；有3項[7，13，34]研究出現了失訪與脫落事件，其中2項[7，34]研究給出了原因，均是由于病人的依從性較差導致的；納入的32項研究中除1項[34]研究描述了分配隱藏，其余研究均未指出；所有研究均未說明是否采用盲法對結局進行評估；對研究報告偏倚以及其他偏倚來源均不清楚。因此，將采用風險偏倚評估工具對所納入的研究進行質量評價。詳見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析結果

本次研究表明，湖南在實施可持續發展戰略進程中有兩個問題需待解決：（1）省會城市提速發展的同時，如何兼顧周邊、輻射帶動全省地區國民經濟協調與平衡發展問題；（2）加速地區國民經濟發展和城鎮化建設的同時，如何保護土地資源（耕地）存量、并提高土地資源質量的問題。

2.4.1 臨床療效總有效率比較 納入文獻中共有23項[4-8，10，12-14，16，18-19，21-22，24-29，31-33]研究進行了臨床療效總有效率的判定，總計2 047例，其中試驗組1 048例，對照組999例。結果顯示：①各研究之間無明顯異質性(P=0.99，I2=0%)，因此，采用固定效應模型進行數據整合；②Meta分析表明[OR=3.61，95%CI(2.78，4.68)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統計學意義，即試驗組在改善臨床療效方面優于對照組。詳見圖3。

圖3 兩組臨床療效總有效率比較的森林圖

2.4.2 左室射血分數 共有23項[4-22，31-33，35]研究報道了治療后左室射血分數情況，總計2 041例，其中試驗組1 025例，對照組1 016例。 結果顯示：①各研究之間具有較大異質性(P<0.000 01，I2=90%)，因此，采用隨機效應模型進行數據整合；②Meta分析表明[MD= 5.87，95%CI(4.43，7.31)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統計學意義，即試驗組在提高左室射血分數方面優于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組左室射血分數水平比較的森林圖

2.4.3 血漿N-末端腦利鈉肽前體 共有13項[4-9，11，17，19 -20，22 -23，35]研究報道了治療后血漿N-末端腦利鈉肽前體情況，總計1 127例，其中試驗組566例，對照組561例。結果顯示：①各研究之間具有較大異質性(P<0.000 01，I2=98%)，因此，分析采用隨機效應模型進行數據整合；②Meta分析表明[MD=-231.28，95%CI(-308.56，-154.00)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統計學意義，即補氣活血利水中藥在降低血漿N-末端腦利鈉肽前體水平方面優于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組血漿N-末端腦利鈉肽前體水平比較的森林圖

2.4.4 6 min步行試驗距離 納入文獻中共有16項[4-6，8-9，11，13，19，22-23，25，29-32，34]研究報道了治療后6 min步行試驗距離改善情況，總計1 856例，其中試驗組946例，對照組910例。結果顯示：①各研究之間具有高度異質性(P<0.000 01，I2=99%)，因此，分析采用隨機效應模型進行數據整合；②Meta分析表明[MD=64.18，95%CI(39.57，88.80)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統計學意義，即試驗組在改善6 min步行試驗距離效果方面優于對照組。詳見圖6。

2.4.5 左室舒張末期內徑 納入文獻中共有12項[4-5，7，9，12，14，19-20，22，29，31，35]研究報道了治療后左室舒張末期內徑改善情況，總計1 091例，其中試驗組553例，對照組538例。結果顯示：①各研究之間具有高度異質性(P<0.000 01，I2=90%)，因此，分析采用隨機效應模型進行數據整合；②Meta分析表明[MD=-3.98，95%CI(-5.40，-2.56)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統計學意義，即試驗組在改善左室舒張末期內徑方面優于對照組。詳見圖7。

2.4.6 二尖瓣血流速度峰值比 共有4項[10，13，32-33]研究報道了治療后二尖瓣血流速度峰值比增加情況，總計373例，其中試驗組188例，對照組185例。結果顯示：①各研究之間具有高度異質性(P=0.000 8，I2=82%)，因此，分析采用隨機效應模型進行數據整合；②Meta分析表明[MD= 0.26，95%CI(0.12，0.40)，P=0.000 4]兩組間比較差異有統計學意義，即試驗組在增加二尖瓣血流速度峰值比方面優于對照組。詳見圖8。

圖6 兩組6 min步行試驗距離水平比較的森林圖

圖7 兩組左室舒張末期內徑水平比較的森林圖

圖8 兩組二尖瓣血流速度峰值比水平比較的森林圖

2.5 不良反應與安全性 在所納入的32項研究中，報道不良反應的有2項[31，35]研究，主要表現為惡心嘔吐、視物模糊。記錄無不良反應的有7項[5-6，8-9，15，22，25]研究，有1項[34]研究報道了不良反應，但未具體說明，其余研究均未記錄不良反應。出現不良反應的病人僅占極少部分，且可自行緩解，不需特殊處理。說明了補氣活血利水中藥在治療慢性心力衰竭方面具有可靠的安全性。

2.6 納入文獻發表偏倚分析 對各項研究指標中涉及左室舒張末期內徑和臨床療效總有效率的文獻分別繪制漏斗圖進行偏倚風險評估。結果表明：漏斗圖大部分分布較為對稱，但其中少部分對稱性較差，這可能與納入研究的文獻數量有限相關，因此，不能完全排除存在發表偏倚的可能性。2項指標所納入的文獻數量均超過10篇，存在少部分偏倚。詳見圖9、圖10。

圖9 左室舒張末期內徑發表偏倚的漏斗圖

圖10 臨床療效總有效率發表偏倚的漏斗圖

3 討 論

慢性心力衰竭是一種進行性衰弱的心血管疾病，其特征是病人的運動耐力持續減少和病情急性加重，常導致病人反復住院[36]，對其如何防治已然成為當今臨床研究的熱點[37]。現代醫學多認為慢性心力衰竭發生的基本機制是心肌重構，而在其進展過程中細胞因子凋亡和神經內分泌系統紊亂是引起心室重構的主要原因[38-39]。因此，對慢性心力衰竭最重要的治療措施是通過調控心力衰竭的代償機制，阻斷神經內分泌系統的過度激活，抑制心肌肥厚，阻止和(或)逆轉心肌重塑，以改善慢性心力衰竭病人的臨床癥狀[40]。其療效雖立竿見影，但卻不持久，且長時間應用西藥，病人易出現耐藥性(如利尿劑抵抗現象)[41]，病情容易反復。

近年來，中醫藥辨證治療已成為中西醫結合治療慢性心力衰竭疾病中的一種基礎模式[42]，在西醫治療慢性心力衰竭的基礎上配以中醫藥治療，病人可明顯獲益[43]。中醫藥在治療慢性心力衰竭上強調整體觀、辨證論治和個體化治療。其臨床分型大致分為3種：陽氣虧虛、血瘀水停證；氣虛血瘀證；氣陰兩虛證[44]，通過標本兼顧，扶正祛邪，從而達到延緩病情進展、改善預后等治療目的，且不良反應小。

本Meta分析共篩選了32項研究，對其中涉及的臨床療效、左室射血分數、左室舒張末期內徑、二尖瓣血流速度峰值比、血漿N-末端腦利鈉肽前體、6 min步行試驗等指標進行了評價。對納入的所有文獻，均采用Cochrane偏倚風險評估工具進行風險評估。其中只有2項[11，34]研究采用了盲法，1項[34]研究采用了分配隱藏，3項[18，24，29]研究在分組時按照診療順序進行分組，這可能會對研究結果造成一定影響。Meta分析結果表明：補氣活血利水中藥聯合西藥治療慢性心力衰竭，可明顯改善臨床療效，提高左室射血分數，降低血漿N-末端腦利鈉肽前體水平，增加6 min步行距離，改善左室舒張末期內徑，增加二尖瓣血流速度峰值比。以上結果均證明了慢性心力衰竭病人在常規西藥治療基礎上加用補氣活血利水中藥，能進一步改善病人的癥狀及相應體征，從而提高病人的生活質量。在安全性方面，有2項[31，35]研究報道了病人在服藥期間出現了不良反應，如惡心嘔吐、視力模糊等，但由于其出現在極少部分病人中，且兩組均出現，經一般處理或療程結束后可自行緩解，說明可能與病人的本身體質有關，從而反映了中藥治療的相對安全性較好。

納入本Meta分析的文獻均為中文文獻，缺乏相應的英文文獻，而且總體質量偏低，從而不可避免使得研究結果產生一定偏倚，因此，未來對于該指標的評價需要更多的臨床研究數據支撐。另外，部分研究存在隨機、施盲、分配隱藏等方法學問題，使得分析結果出現一定偏倚。因此，日后在對慢性心力衰竭病人的臨床療效判定中可進一步增加更多的觀察指標，如心臟磁共振成像、心肺運動試驗、生活質量評估量表、基因檢測等，可從多角度、多方面對病人的身體狀況進行整體評價。同時，在進行臨床研究時，不應過于局限，要盡量采用多中心、大樣本臨床研究挖掘更為可靠的數據，進一步證明中醫藥在治療慢性病中的強大優勢。