奧美沙坦酯聯(lián)合正清風(fēng)痛寧治療難治性腎病綜合征的臨床研究

蔡承敏 何玉茂 余亞東 劉干炎 王江

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）屬于一種常見慢性腎病，臨床表現(xiàn)主要包括大量蛋白尿、水腫以及低白蛋白血癥[1]。腎病綜合征病理類型主要包括系膜增生性腎小球腎炎、微小病變性腎病、膜性腎病以及局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等[2]。臨床治療大都會(huì)采用糖皮質(zhì)激素，但有患者對(duì)于糖皮質(zhì)激素存在激素依賴，且反應(yīng)較差，從而造成了難治性腎病綜合征[3]。而反復(fù)使用激素治療腎病綜合征會(huì)造成病程延長(zhǎng)，治療效果不理想，可能還會(huì)造成一定的感染、股骨頭壞死等。近幾年隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，新型的免疫抑制劑也逐漸應(yīng)用到臨床治療中，但是單一用藥療效有所欠佳，已無法滿足治療的需求。有研究曾指出，聯(lián)合使用不同的免疫抑制劑治療腎病且已取得顯著的效果，但是在治療難治性腎病綜合征方面尚需證實(shí)。本研究擇取2019 年1 月-2020 年1 月本院收治的98 例腎病綜合征患者作為研究對(duì)象，主要探究奧美沙坦酯聯(lián)合正清風(fēng)痛寧治療難治性腎病綜合征的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2020 年1 月本院收治的98 例難治性腎病綜合征患者作為研究對(duì)象，依據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組、研究組，各49 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均符合《臨床診療指南腎臟病學(xué)分冊(cè)》中關(guān)于腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療＞8 周，且病情未緩解（或減量過程中復(fù)發(fā)）；（3）年齡＞20 周歲；（4）能夠正常溝通、交流的。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）屬于繼發(fā)性腎病綜合征；（2）泌尿系統(tǒng)發(fā)生感染；（3）對(duì)本次研究使用藥物有過敏史；（4）患有嚴(yán)重精神性疾病；（5）凝血功能異常；（6）對(duì)本研究有異議。兩組患者參與研究均為自愿，同時(shí)也已經(jīng)簽署了同意書，倫理委員會(huì)對(duì)此給予批準(zhǔn)通過。

1.2 方法 （1）兩組均給予潑尼松龍（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021098，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，初始劑量8 片/次，1 次/d，服用1 個(gè)月后，根據(jù)患者實(shí)際情況逐漸減少用藥量。（2）①對(duì)照組給予奧美沙坦酯片[生產(chǎn)廠家：第一三共制藥（上海）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060371，規(guī)格：20 mg]口服治療，起始劑量20 mg/次，1 次/d。②研究組給予奧美沙坦酯聯(lián)合正清風(fēng)痛寧緩釋片（生產(chǎn)廠家：正清制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010174，規(guī)格：每片含鹽酸青藤堿60 mg）口服治療，2 片/次，2 次/d。奧美沙坦酯服用劑量同對(duì)照組一致。兩組均需治療2 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后的24 h 尿蛋白定量、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、腎小球過濾率（GFR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）。（2）比較兩組治療前后的血脂情況，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。TC采用膽固醇氧化酶法檢測(cè)，TG 采用GPO-POD 紫外法檢測(cè)，TC、TG 試劑盒均購(gòu)自上海科華有限公司；HDL-C 采用選擇性抑制法檢測(cè)，LDL-C 采用聚乙烯硫酸鹽化學(xué)沉淀法檢測(cè)，HDL-C、LDL-C 試劑盒均購(gòu)自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司。（3）比較兩組血清炎癥指標(biāo)情況，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）以及白細(xì)胞介素-8（IL-8）。IL-6、IL-8 均采用使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)。本次研究使用的試劑盒均購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司，操作均按說明書嚴(yán)格執(zhí)行。（4）比較兩組治療效果。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下，完全緩解：癥狀基本消失，血清白蛋白含量＞30 g/L，而24 h尿蛋白定量＜0.3 g；顯著緩解：癥狀緩解明顯，血清白蛋白含量＞30 g/L，而24 h 尿蛋白定量＜1.0 g；部分緩解：部分癥狀得到緩解，24 h 尿蛋白定量＜正常值50%，且＜3.0 g，而血清白蛋白＜30 g/L；無效：未達(dá)以上任何一條標(biāo)準(zhǔn)[5]。總有效=完全緩解+顯著緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 23.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男32 例，女17 例；年齡27～72 周歲，平均（55.1±10.3）周歲；病程3～19 個(gè)月，平均（12.5±5.2）個(gè)月。研究組男33例，女16 例；年齡29～73 周歲，平均（55.2±10.4）周歲；病程4～21 個(gè)月，平均（12.4±5.5）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后24 h 尿蛋白定量、Scr、BUN、GFR、CRP 比較 治療前，兩組24 h 尿蛋白定量、Scr、BUN、GFR、CRP 相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組24 h 尿蛋白定量、Scr、BUN、CRP 均低于治療前，GFR 均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且研究組治療后的24 h 尿蛋白定量、Scr、BUN、CRP 均低于對(duì)照組，GFR 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組血脂情況比較 治療前，兩組的TC、TG、HDL-C、LDL-C 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組TC、TG 以及LDL-C均低于對(duì)照組，而HDL-C 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組IL-6、IL-8相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-6、IL-8 均低于治療前，且研究組IL-6、IL-8 均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組治療效果比較 研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.958，P＜0.05），見表4。

表1 兩組治療前后的24 h尿蛋白定量、Scr、BUN、GFR、CRP比較（）

表1 兩組治療前后的24 h尿蛋白定量、Scr、BUN、GFR、CRP比較（）

表1 （續(xù)）

表2 兩組血脂情況比較[mmol/L，（）]

表2 兩組血脂情況比較[mmol/L，（）]

表2 （續(xù)）

表3 兩組炎癥指標(biāo)比較[ng/L，（）]

表3 兩組炎癥指標(biāo)比較[ng/L，（）]

表4 兩組治療效果比較 例（%）

3 討論

腎病綜合征病理類型主要包括系膜增生性腎小球腎炎、微小病變性腎病、膜性腎病以及局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等[6-8]。糖皮質(zhì)激素就是通過對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子的激活進(jìn)行抑制，從而與細(xì)胞激素受體相結(jié)合來發(fā)揮出免疫抑制的作用，因而被廣泛用于臨床治療腎病綜合征[9-10]。但有研究證實(shí)，腎病綜合征使用糖皮質(zhì)激素的治療時(shí)間較長(zhǎng)，并且還容易引發(fā)不良反應(yīng)[11]。而在這個(gè)基礎(chǔ)之上，將糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑共同使用，也逐漸成為治療的主要方案。

奧美沙坦酯屬于非肽類的受體阻滯劑，可以從多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)體液以及細(xì)胞的免疫功能進(jìn)行影響，主要包括以下幾個(gè)方面：（1）可抑制炎性因子與自身抗體相結(jié)合；（2）可抑制嘧啶核苷酸的合成，干擾淋巴細(xì)胞的增殖；（3）能夠抑制酪氨酸激酶活性，對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、淋巴細(xì)胞的活化進(jìn)行阻斷；（4）對(duì)B 淋巴細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制，從而降低抗體分泌[12-13]。近幾年，大量研究證實(shí)，通過采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療腎病綜合征能夠在一定程度上對(duì)疾病發(fā)展進(jìn)行控制[14-15]。同時(shí)也有研究證實(shí)，受體阻滯劑還能通過對(duì)入球以及出球小動(dòng)脈調(diào)節(jié)來對(duì)腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行改善，從而降低腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)腎臟起到保護(hù)的作用[16-17]。同時(shí)有醫(yī)學(xué)研究證明，非肽類的受體阻滯劑還能夠抑制細(xì)胞因子的生成、從而減少蛋白尿以及細(xì)胞外基質(zhì)的儲(chǔ)存，對(duì)腎小球硬化起到延緩的作用，還可降低慢性腎臟疾病血壓情況，對(duì)腎臟有保護(hù)作用[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組24 h 尿蛋白定量、Scr、BUN、CRP 均低于對(duì)照組（P＜0.05），而GFR 高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示使用奧美沙坦酯聯(lián)合正清風(fēng)痛寧治療腎病綜合征，能夠促進(jìn)腎功能恢復(fù)。

有研究顯示，腎病綜合征發(fā)病機(jī)制主要涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，而單一對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行抑制無法得到預(yù)期的療效，因此，實(shí)施多靶點(diǎn)干預(yù)的理念正逐漸被認(rèn)可、實(shí)施[19]。而與單一的免疫抑制劑相比較，采用聯(lián)合用藥能夠有效促進(jìn)藥物協(xié)同起效，還可對(duì)免疫抑制劑用量逐漸地減少，確保療效。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。有研究報(bào)道，炎性反應(yīng)發(fā)生異常狀態(tài)在腎病綜合征的發(fā)生、發(fā)展中作用非常關(guān)鍵，而機(jī)體炎性因子水平的提高能夠進(jìn)一步刺激相關(guān)細(xì)胞，從而釋放出大量的炎性介質(zhì)，造成免疫功能紊亂的情況，最終加重病情，IL-6 以及IL-8 是機(jī)體內(nèi)的主要炎性因子，該因子的變化水平和腎小球系膜細(xì)胞的增殖、腎損傷程度息息相關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組IL-6、IL-8 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。這提示，采用奧美沙坦酯聯(lián)合正清風(fēng)痛寧共同治療能夠有效降低患者機(jī)體炎癥反應(yīng)的水平，這就是該治療方案機(jī)制之一。除此之外，本研究結(jié)果還顯示，治療后，研究組TC、TG 以及LDL-C 均低于對(duì)照組（P＜0.05），而HDL-C 高于對(duì)照組（P＜0.05）。也就是說，采用該聯(lián)合方案治療對(duì)機(jī)體血脂情況也可起到改善的作用。

綜上所述，采用奧美沙坦酯聯(lián)合正清風(fēng)痛寧治療難治性腎病綜合征，效果顯著，可以有效緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)、血脂情況，明顯改善腎功能，值得臨床大力推廣應(yīng)用。