輔助化療對子宮頸癌術后淋巴結轉移同步放化療后的臨床觀察*

倪婷婷 吳莉 陳燕平 楊飛月 王姿

子宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，據統計，2018 年全球新增病例約57 萬例，其中死亡31.1 萬例。在女性惡性腫瘤中，子宮頸癌的死亡率居世界第四位。此外，在一些經濟落后地區，子宮頸癌的發病率和死亡率甚至僅次于乳腺癌[1]。目前子宮頸癌分期以國際婦產科聯盟（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO）為主，早期子宮頸癌（ⅠA1～ⅡA2 期）以手術治療為主，中晚期（ⅡB～ⅣB 期）以同步放化療為主。對于FIGO 分期為ⅠB～ⅠA2 期的患者行子宮頸癌根治術后，根據術后病理結果再決定是否行放療或同步放化療[2]。術后無淋巴結轉移的5 年生存率為85%～90%；有淋巴結轉移的5 年生存率為30%～60%[3]。淋巴結轉移作為子宮頸癌術后高危因素之一，是影響子宮頸癌預后的重要因素，但對淋巴結轉移與臨床預后仍需進一步研究。本研究采用紫杉醇+順鉑（TP 方案）對子宮頸癌術后淋巴結轉移同步放化療后的患者進行輔助化療，探尋其與臨床預后之間是否存在相關性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013 年9 月-2016 年9 月本科收治的子宮頸癌術后伴淋巴結轉移的患者110 例，KPS 評分≥70 分，按2009 年FIGO 分期標準進行分期。納入標準：年齡18～70 歲；病理組織學證實為宮頸癌；有可測量原發病灶；體力狀況好（ECOG評分0～1 分）；預計生存期≥3 個月；血常規、生化及大小便正常；患者對橡膠制品無過敏史；心肺功能正常。排除標準：患有嚴重急性傳染性疾病、急性感染，且未被控制或有化膿性和慢性感染傷口遷延不愈者、慢性乙型肝炎活動期、活動性肺結核、梅毒爆發期和艾滋病等；原有嚴重心臟病者；患有不易控制的神經、精神疾病，患者治療過程不能配合，原發性腦瘤或中樞神經轉移瘤病情未控制，具有明顯顱高壓征；伴惡性胸腹腔積液；腸結核、腸穿孔、腸梗阻等；已參加其他臨床試驗者；研究者認為患者不宜參加本研究。本研究經醫院倫理委員會同意，充分告知患者，患者知情并簽知情同意書。采用隨機數字表法將患者分為輔助化療組55 例，常規治療組55 例。

1.2 放療及化療方案 （1）同步放化療：兩組均采用直線加速器6MV-X 線適形調強放射治療技術進行外照射，盆腔外照射+淋巴結引流區劑量為4 500～5 000 cGy。兩組患者臨床靶區、淋巴結引流區接受的平均放射劑量相似，同時勾畫正常組織，受照劑量均在正常范圍內。采用順鉑（生產廠家：齊魯制藥海南有限公司，批準文號：國藥準字H20073652，規格：10 mg/支）40 mg/m2，每周1 次，共4～6 周。（2）輔助化療：紫杉醇（生產廠家：揚子江藥業，批準文號：國藥準字H20053001，規格：30 mg/支）+順鉑（紫杉醇150～175 mg/m2d1 靜滴+順鉑75 mg/m2d2～d4 靜滴），紫杉醇治療前12、6 h 分別給予地塞米松10 mg 口服，紫杉醇使用前30 min 給予鹽酸苯海拉明（生產廠家：北京市永康藥業有限公司，批準文號：國藥準字H11020523，規格：20 mg/支）50 mg 肌注和西咪替丁注射液（生產廠家：山西普德藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20041117，規格：0.2 g/支）0.3 g 肌注，預防過敏處理。使用順鉑當天給予適當水化處理。

1.3 觀察指標 （1）隨訪3 年，比較兩組的總生存率和無疾病生存率。（2）比較兩組的毒副反應發生情況。化療毒副反應采用NCI CTC V3.0 藥物毒性反應分級標準[4]，化療開始后即可觀察化療毒副反應。采用RTOG 評估放療急性和遲發性反應[5]。詳細記錄放化療毒副反應，并定期復查盆腔CT 或MRI，每3 個月門診隨訪1 次。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計軟件進行統計分析。計數資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法和log-rank 檢驗進行生存分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 110 例患者完成全部治療，6 例患者在隨訪過程中失訪，其中輔助化療組2 例，常規治療組4 例，104 例患者完成3 年隨訪，其中輔助化療組53 例，常規治療組51 例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較 例

表1 （續）

2.2 兩組總生存率和無疾病生存率比較 隨訪3 年，輔助化療組總生存率、無疾病生存率均高于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組總生存率與無疾病生存率比較 例（%）

2.3 輔助化療對總生存和無疾病生存的影響 采用Kaplan-Meier 法和log-rank 進行生存分析，其中輔助化療組的總生存、無疾病生存均明顯優于常規治療組（log-rank χ2=5.662、5.308，P=0.017、0.021），見圖1、2。

2.4 兩組毒副反應發生情況比較 輔助化療組粒細胞減少Ⅰ度比例低于常規治療組，Ⅱ、Ⅳ度比例均高于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；輔助化療組血小板減少Ⅱ、Ⅲ度比例均高于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；輔助化療組肝、腎功能損害Ⅱ度比例均高于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；輔助化療組惡心嘔吐Ⅰ、Ⅲ度比例均高于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

圖1 兩組總生存情況

圖2 兩組無疾病生存情況

表3 兩組毒副反應發生情況比較 例（%）

表3 （續）

子宮頸癌是全球第三常見的腫瘤類型，也是導致女性癌癥相關死亡率的第四大原因[6]。據估計，全世界每年新增53 萬例子宮頸癌和27 萬例子宮頸癌相關死亡率[7]。子宮頸癌對發展中國家的影響較大，主要是因為沒有子宮頸癌篩選、經濟和環境條件差。在發達國家，大多數子宮頸癌患者是在疾病早期（Ⅰ～Ⅱ期）被診斷出來的。早期子宮頸癌預后較好，生存率＞80%[8]。早期子宮頸癌的治療主要包括根治性子宮切除術和盆腔淋巴結清掃術，術后輔助治療的適應證是根據患者術后病理結果來確定治療方案。子宮頸癌術后高危因素包括：盆腔淋巴結陽性、子宮旁浸潤和手術切緣陽性[9]。盆腔淋巴結轉移是子宮頸癌術后的高危因素之一[10-15]。有淋巴結轉移的患者術后子宮頸癌復發率比無淋巴結轉移的患者高出40%[16-17]，且淋巴結陽性患者有更高的遠處轉移率[18-19]。淋巴結受累的解剖水平也顯示與復發的風險有關，當累及髂或主動脈旁淋巴結時，復發率明顯高于累及淋巴結局限于骨盆時。淋巴結的數目和大小也可能與復發的風險有關[18，20]。鱗癌的中危因素：淋巴血管間隙受累（LVSI）、深基質浸潤（DSI）和腫瘤大小等的預后意義仍有爭議。這些因素中沒有一個被確定會導致復發率的顯著增加，這是因為在統計分析中沒有獲得足夠的證據，部分原因是這些風險因素之間的相互作用，然而，當這些因素結合在一起時，復發的風險增加了15%～20%[21-24]。腺癌的四個因素（腺癌、腫瘤大小、DSI 和LVSI）與疾病復發顯著相關，并確定了一個四因素模型，其中任何兩個因素的存在都可能有助于預測復發[24]。這些復發因素與高危因素結合在一起，使得患者復發風險變得更加復雜。

美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南建議：對于ⅠB1～ⅡA2期宮頸癌術后有淋巴結轉移的患者，術后行以鉑類為基礎的輔助同步放化療治療[25]。對于根治性子宮切除術和淋巴結轉移術后同步放化療的作用有幾項大臨床研究證據：GOG0109/西南腫瘤組（SWOG）8797/放射治療腫瘤組（RTOG）91-12 試驗[9]，這個組間試驗評估了患者，發現有陽性盆腔淋巴結和/或參數浸潤和/或陽性手術邊緣，隨機分配，單獨接受盆腔放射治療或放射治療同步+氟尿嘧啶+順鉑，每3 周靜脈注射70 mg/m2的順鉑（CDDP）和每3 周靜脈注射1 000 mg/m2的氟尿嘧啶（5-FU）96 h，持續4 個周期。這項臨床試驗的結果表明，隨著化療的增加，無進展生存率（PFS）和OS顯著提高（危險比分別為2.01、1.96，P=0.003、0.007）[9]。但放療+氟尿嘧啶+順鉑同步因其操作不便、毒性大等缺點，尚未應用于臨床。Takekuma等[26]報告了他們的治療經驗，并得出結論，毒性仍然存在問題。放療同步加順鉑每周給藥（CCRT-P），而不是放療+氟尿嘧啶+順鉑（CCRT-FP），被接受為高危因素患者的標準治療，因為GOG0120試驗表明CCRT-P 是方便的，與CCRT-FP 相比，CCRT-P 具有同等的療效和良好的毒性[27]。盆腔淋巴結轉移就是造成遠處轉移的重要原因之一，盆腔淋巴結一旦發生轉移，患者病情復發和死亡的風險將會增加[28]。化療對宮頸癌術后的一種輔助治療方式，并取得很好的療效。Okazawa 等[29]回顧性分析了122 例宮頸癌（ⅠB～ⅡB 期）術后存在高/中危險因素的患者，其中82 例患者接受紫杉醇+順鉑化療（具有高危或中危因素），10 例患者接受其他方案化療，25 例患者接受術后輔助放療，其5 年OS分別為95.1%、90.0%和78.9%，對存在高危因素患者進行分析，結果顯示，紫杉醇+順鉑方案較其他方案化療和放療生存時間長，是患者生存時間的獨立影響因素，進一步對紫杉醇+順鉑化療的患者預后進行分析，結果顯示，切緣陽性與生存時間短有關。該研究認為紫杉醇+順鉑方案化療在宮頸癌患者術后輔助治療中是有效的。Matsuo 等[30]回顧性分析1 074 例宮頸癌根治術患者（放化療502 例，化療319 例），術后化療與術后同步放化療患者5年遠處復發率分別為19.2%和24.6%，5 年局部復發率分別為23.9%和14.3%，該研究認為輔助化療可能和放療一樣，成為宮頸癌術后輔助治療的一種重要方式。

為了取得更好的治療效果，降低局部晚期子宮頸癌患者放化療后的遠處轉移率和局部復發率，有研究者建議在同步放化療結束行鞏固化療[31]，有報道采用順鉑+5-氟尿嘧啶對子宮頸癌患者進行鞏固化療，獲得了良好的效果[32]。也有研究報道采用紫杉醇聯合順鉑鞏固化療對老年子宮頸癌患者進行治療，取得了良好的療效并有良好的耐受性[33]。但目前對子宮頸癌術后同步放化療后輔助化療未見報道，本研究采用紫杉醇+順鉑對子宮頸癌患者術后淋巴結轉移同步放化療后臨床預后進行臨床觀察，共有110 例患者入組，所有患者均完成治療，因失訪出組6 例，共104 例可評價，其中輔助化療組54 例和常規治療51 例，隨訪3 年，輔助化療組總生存率、無疾病生存率均高于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。采用Kaplan-Meier 法和log-rank 進行總生存和無疾病生存分析，輔助化療組均優于常規組（P＜0.05），考慮化療可增加宮頸癌術后同步放化療后總生存和無疾病生存。毒副反應方面，輔助化療組粒細胞減少和血小板減少Ⅱ、Ⅳ度比例均高于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；輔助化療組肝、腎功能損害Ⅱ度比例均高于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；輔助化療組惡心嘔吐Ⅰ、Ⅲ度比例均高于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。但考慮因常規治療組同步放化療結束后未再行任何治療，而輔助化療組化療藥物紫杉醇和順鉑主要毒性為血液學和消化道反應，且輔助化療組毒副反應多為Ⅰ、Ⅱ度反應，患者可耐受。

綜上所述，輔助化療可提高宮頸癌患者術后淋巴結轉移同步放化療后臨床預后，耐受性好，是值得臨床進一步研究推廣的安全有效的治療方案。但因本研究樣本數少，隨訪時間短，需進一步擴大臨床樣本及增加臨床隨訪時間。