環磷酰胺聯合維生素D治療狼瘡性腎炎的效果及對腎小球濾過率的影響*

劉玲 湯艷華 劉炬

系統性紅斑狼瘡（SLE）是臨床較為常見的一類全身多臟器受累及的自身免疫性結締組織病[1-2]。狼瘡性腎炎（LN）則是SLE 引起腎臟損害的主要并發癥，以血尿、蛋白尿為主要臨床表現，臨床觀察發現，約有30%患者早期會伴發腎功能異常，晚期患者因全身免疫異常造成人體多組織臟器損傷，嚴重者導致患者死亡[3-4]。目前LN 的常規治療藥物還是以環磷酰胺為主，環磷酰胺在治療上可以通過調節免疫作用以達到控制與LN 相關炎癥的目的，其治療LN 能取得較好效果，且有研究發現LN 患者的維生素D 水平較健康人群明顯降低[5-6]。因此，本研究旨在探討環磷酰胺聯合維生素D 治療狼瘡性腎炎的效果及對腎小球濾過率的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年9 月-2019 年4 月于本院接受治療的80 例LN 患者。診斷標準：患者明確診斷為SLE，同時表現出腎臟相關臨床表現，如出現血尿、蛋白尿、水腫以及腎功能減退等，實驗室檢查存在24 h 尿蛋白總量持續≥0.5 g/d 或出現細胞管型等腎臟損害，腎臟病理活動性指標提示腎小球細胞增殖性改變或細胞性新月體等，即可診斷[7]。納入標準：（1）符合上述診斷標準；（2）無高血壓、冠心病、糖尿病等慢性疾病；（3）自愿參與研究。排除標準：（1）入組前3 個月內服用過激素或免疫抑制類藥物以及與本研究相關藥物；（2）合并有血管炎、類風濕性關節炎等其他類型的免疫系統疾病；（3）連續透析治療2 周以上者。按照隨機數字表法將患者分為觀察組（n=40）和對照組（n=40）。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組采用注射用環磷酰胺（生產廠家：江蘇盛迪醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023036，規格：0.8 g）沖擊治療，0.5～1 g/m2，1 次/月，連續治療6 個月。觀察組在對照組治療上聯合使用維生素D 滴劑（生產廠家：國藥控股星鯊制藥有限公司，批準文號：國藥準字H35021450），規格：400 IU，口服800 IU/d，連續治療6 個月。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）腎功能相關指標。采用全自動尿液分析儀測定兩組治療前后的24 h 尿蛋白定量（24 h Upro）和尿素氮水平（BUN）；采用西門子Advia1800 全自動生化分析儀分析兩組治療前后估算的腎小球濾過率（eGFR）。（2）SLEDAI 評分。主要對21 項癥狀進行評分，總分≥15 分為重度活動，10～14 分為中度活動，5～9 分輕度活動，0～4 分基本無活動。（3）臨床療效。主要癥狀和體征改善≥70%，24 h Upro≤0.3 g，腎功能恢復正常為痊愈；主要癥狀和體征改善≥40%，24 h Upro≤1 g，腎功能有所改善為有效；主要癥狀和體征改善＜40%，24 h Upro 未達到有效標準，腎功能沒有變化為無效[8]。總有效=痊愈+有效。（4）兩組不良反應發生情況，包括胃腸反應及肺部感染等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男23 例，女17 例；年齡20～59 歲，平均（38.33±5.45）歲。對照組男22 例，女18 例；年齡19～58 歲，平均（37.21±5.21）歲。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后腎功能相關指標比較 治療前，兩組24 h Upro、BUN 及eGFR 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組24 h Upro 與BUN 均低于對照組，且eGFR 高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后腎功能相關指標比較（）

表1 兩組治療前后腎功能相關指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組治療前后SLEDAI 評分比較 治療前，兩組SLEDAI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組SLEDAI 評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.588，P=0.032），見表3。

表2 兩組患者治療前后的SLEDAI評分比較[分，（）]

表2 兩組患者治療前后的SLEDAI評分比較[分，（）]

表3 兩組臨床療效比較 例（%）

2.5 兩組不良反應發生情況 在治療過程中，對照組發生2 例胃腸道反應，1 例肺部感染；觀察組發生2 例胃腸反應，經對癥處理后，癥狀均消失。

3 討論

在腎病風濕治療領域，LN 是一種由免疫復合物介導的全身免疫性炎癥，也是導致SLE 患者死亡的主要原因之一，其發生和發展是免疫調節之間相互作用的結果[9-10]。LN 患者主要臨床表現為血尿、大量蛋白尿以及早期腎功能不全等腎臟損害癥狀。目前臨床針對LN 患者多建議采用免疫抑制劑、糖皮質激素等藥物治療，以改善腎炎癥狀，同時控制SLE 疾病活動度，而腎臟相關疾病多與維生素D 缺乏密切相關，因此尋求更有效的治療方式將有助于改善患者預后[11-12]。

現代醫學證實，LN 發病機制多與細胞免疫有關，漿細胞所產生的多種自身抗體，能跟機體中自體抗原相結合，形成的免疫復合物沉積在腎臟組織，激活補體旁路途徑，使得多種促炎細胞聚集于腎臟，促炎細胞所釋放的大量細胞因子最終導致腎臟的損害[13-14]。環磷酰胺能夠減少嘌呤的生成，進而使淋巴細胞的增生和分裂受到影響，最終去除免疫復合物沉積或抑制免疫反應，已達到治療LN 的目的。維生素D 是一種甾體類激素，其受體廣泛分布在多種組織細胞，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、T、B 淋巴細胞上[15-16]。維生素D與受體結合，參與機體的免疫調節[17]。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率為87.5%高于對照組的67.5%（P＜0.05），說明維生素D 能夠有效提高環磷酰胺對LN 患者的臨床療效。

袁毅[18]研究發現，LN 患者腎臟組織中的內皮細胞、系膜細胞、足細胞和腎小管上皮細胞的自噬體計數明顯高于正常健康人，且足細胞尤其明顯。足細胞是高度專門化的上皮細胞，其裂隙膜是腎小球濾過屏障的重要部分[19-20]。足細胞損傷引起的足突消失與蛋白尿發生有關。維生素D 能通過自噬途徑參與自身抗體導致的足細胞損傷的修復過程，補充維生素D 能減少自噬相關蛋白的表達，進而緩解足細胞的損傷，防止腎臟受累，進而使腎功能得到有效恢復。本研究結果顯示，治療后，觀察組24 h Upro、BUN 及SLEDAI 評分均低于對照組，且eGFR 高于對照組（P＜0.05），提示環磷酰胺聯合維生素D 能有效改善腎臟功能、更有效控制SLE 的疾病活動度。

綜上所述，環磷酰胺聯合維生素D 能有效改善LN 患者的腎功能，同時降低SLE 的疾病活動度，提高臨床療效，具有良好的臨床應用價值。