中青年急性缺血性腦卒中患者甲狀腺過氧化物酶抗體與遠期神經功能的關系

胡明潔

有研究顯示甲狀腺自身抗體與腦血管疾病的發生有關[1，2]。甲狀腺自身抗體包括促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。急性缺血性腦卒中合并甲亢時，興奮的交感神經導致顱腦血管收縮增強，引起血管狹窄[3]。臨床上，腦梗死合并顱內大動脈狹窄時，需要行甲狀腺功能篩查，發現甲狀腺功能正常的顱腦動脈狹窄非煙霧病腦梗患者存在抗甲狀腺過氧化物酶抗體水平增高的現象[4，5]。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）可促使淋巴細胞浸潤，并通過機體依賴性細胞毒性機制破壞甲狀腺細胞，促使血管狹窄[6，7]。甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）含量在大腦神經細胞及周圍血管內皮細胞中增加，提示其可能為免疫調節血管損傷的標志[8，9]。大多數研究者認為，甲狀腺抗體異常作為系統免疫的一部分，間接參與了腦血管病的轉歸[10]，但并未達成共識。結合現代社會中青年急性缺血性腦卒中發病率逐年攀升的特點，本研究對甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體在中青年缺血性腦卒中人群中的變化，及其對遠期功能預后影響進行了分析，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料納入2017 年4 月～2019 年2 月我院神經內科收治的中青年急性缺血性腦卒中患者148 例，其中男94 例（63.5%），女54 例（36.5%）；年齡18～64 歲，平均（54.2±4.2）歲。高血壓101例（68.2%），糖尿病39 例（26.4%），冠心病18例（12.2%），高脂血癥76 例（51.4%），酗酒23 例（15.5%），吸煙86 例（58.1%）。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中急性缺血性腦卒中診斷標準[11]；②發病48h 內入院，初次診斷為急性缺血性腦卒中；③影像學CT 或MRI 證實為缺血性腦卒中；④對研究方案知情同意。排除標準：①存在其他可引起顱內動脈狹窄的疾病，如腦動脈炎、腦動脈開窗畸形、放射損傷、動脈夾層等；②合并嚴重心力衰竭或肝腎功能不全；③合并嚴重全身感染、風濕性疾病、血液系統疾病、腫瘤；④既往有甲狀腺疾病病史；⑤曾經或正在進行甲狀腺疾病藥物或手術治療。本研究經我院倫理委員會批準。根據腦卒中發病后1 年患者的神經功能結局分為預后良好組（n=104）和預后不良組（n=44）。

1.2 方法收集患者一般資料，包括性別、年齡、合并疾病情況（糖尿病、冠心病、高血壓、高脂血癥）、吸煙和酗酒情況。實驗室檢查指標包括甲狀腺功能指標：血清促甲狀腺激素、游離甲狀腺素T4（FT4）、總T3（TT3）、游離T3（FT3）水平及甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體水平。應用A2000plus 全自動化學發光儀檢測患者空腹靜脈血血清促甲狀腺激素水平。電化學發光法測定甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體，兩者正常范圍分別為0～34IU/ml 和0～115IU/ml，超過這個范圍為陽性。

1.3 功能結局的評估采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）評分對患者入院時神經功能缺損程度進行評估，NIHSS 評分＜8 分定義為輕度卒中，NIHSS 評分≥8 分定義為中重度卒中。采用NIHSS 評分聯合改良Rankin 量表（modified Rankin Scale,mRS）評分對患者卒中發病后1 年的結局預后進行評估[12，13]。△NIHSS=入院時NIHSS 評分-1 年時NIHSS 評分，△NIHSS 評分≥2 分且發病后1 年mRS 評分≤1 分為預后良好[14]。

1.4 統計學方法采用SPSS 17.0 軟件包完成。組間計量資料比較采用兩樣本t檢驗。組間計數資料差異比較采用卡方檢驗。各變量的獨立相關性以多因素Logistic 回歸分析進行確定，并計算優勢比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。以單因素分析中P＜0.1 的變量為自變量，遠期預后不良為因變量進行Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

與預后良好組比較，預后不良組糖尿病患者比例、中重度神經功能缺損患者比例、甲狀腺過氧化物酶抗體陽性患者比例明顯更高（P＜0.05），而FT3水平則明顯更低（P＜0.05）。見表1。

經多因素分析發現基線NIHSS 評分≥8 分、甲狀腺過氧化物酶抗體陽性是中青年急性缺血性腦卒中患者遠期預后不良的獨立危險因素，見表2。

表1 腦卒中發病后1 年預后不良的單因素分析[n（%）]

表2 腦卒中發病后1 年預后不良的多因素分析

3 討論

甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）可參與甲狀腺激素的合成以及甲狀腺球蛋白的碘化。TPO 可刺激甲狀腺病變機體產生甲狀腺過氧化物酶抗體，從而出現免疫性損害[15]。當甲狀腺濾泡上皮受損后，甲狀腺球蛋白大量釋放入血，當該蛋白大量與甲狀腺球蛋白抗體結合后，可激活自然殺傷細胞，然后攻擊靶細胞導致甲狀腺細胞受損。

甲狀腺抗體水平升高引起腦卒中不良預后可能與免疫反應介導血管局部損傷引起缺血腦區再灌注有關，從而導致預后不良。此外，甲狀腺抗體滴度增高的卒中患者腦代謝率下降，從而影響腦卒中后功能預后[16]。甲狀腺自身免疫抗體水平異常升高可在甲狀腺機能正常的情況下促進煙霧病的發展[17]。此外，還有研究顯示，甲狀腺自體抗體的異常與缺血性腦卒中患者血管粥樣硬化的進展有關[18]。這可能是本研究中急性缺血性腦卒中患者甲狀腺自身免疫抗體水平成為其預后不良危險因素的原因。

本研究為了排除甲狀腺激素異常對結局的影響，納入甲狀腺功能正常的腦卒中患者作為研究對象，探討自體抗體與遠期功能結局的關系。同時，由于現代社會的特點，缺血性腦卒中疾病在中青年人群中發病率逐年上升，本研究將研究對象限定為中青年患者，進一步明確甲狀腺過氧化物酶抗體水平與其遠期功能預后的關系。經過Logistic 回歸模型分析發現，甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的中青年缺血性腦卒中患者發生預后不良的風險是預后良好的9.128 倍[95%CI（2.246，10.548），P＜0.05]，基線NIHSS 評分≥8 分的患者發生預后不良的風險是預后良好的2.112 倍[95%CI（1.066，3.132），P＜0.05]。甲狀腺過氧化物酶抗體陽性和基線NIHSS 評分≥8 分是中青年急性缺血性腦卒中患者遠期不良功能預后的獨立危險因素。

本研究結果提示，對于甲狀腺功能正常的中青年急性缺血性腦卒中患者，需要監測甲狀腺自身免疫性抗體的變化，尤其是甲狀腺過氧化物酶抗體水平的檢測，以預測患者的功能預后，利于早期有針對性地、科學、合理地干預,從而減少疾病復發、改善患者預后、提高生存質量。由于本研究為觀察性研究，樣本量較小，患者來源地集中，代表性不足，選擇偏倚不可避免，其結論有待進一步的多中心大樣本研究證實。