肝硬化伴門靜脈血栓形成診治研究進展

張紅陽 曾于珍 羅忠光 張會祿 陳堅

摘 要 門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis， PVT）是肝硬化較常見的并發癥，易使患者出現肝功能急性失代償，嚴重影響患者預后。本文概要介紹PVT的流行病學、病因、臨床表現、診斷和治療（包括藥物治療和介入治療）的最新研究進展。

關鍵詞 門靜脈血栓形成 肝硬化 抗凝治療

中圖分類號：R575.2 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）19-0007-05

Progress in the diagnosis and treatment of portal vein thrombosis with liver cirrhosis

ZHANG Hongyang， ZENG Yuzhen， LUO Zhongguang， ZHANG Huilu， CHEN Jian*

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Portal vein thrombosis （PVT） is a common complication of liver cirrhosis， which can easily cause acute decompensation and seriously deteriorate the prognosis in these patients. The latest research progress in epidemiology， etiology， clinical manifestations， diagnosis and treatment （including medical treatment and interventional therapy） of PVT is outlined in the present paper.

KEY WORDS portal vein thrombosis； liver cirrhosis； anticoagulant therapy

門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis， PVT）是肝硬化較常見的并發癥，其特征是在門靜脈主干或肝內靜脈分支內出現了血栓，可能與惡性腫瘤侵襲和壓迫以及感染所致炎癥和凝血功能障礙有關。PVT可分為原發性和繼發性2類[1]，其臨床表現與起病的急緩、阻塞部位及其程度等因素有關，需早診早治。不過，PVT往往起病隱匿，難以早期發現或僅為偶可發現。PVT易導致肝硬化患者肝功能急性失代償，嚴重影響患者預后。本文概要介紹PVT的流行病學、病因、臨床表現、診斷和治療（包括藥物治療和介入治療）的最新研究進展。

1 PVT的發病情況和病因

門靜脈負責肝臟75%的血供，故肝病患者較易發生PVT。慢性終末期肝病患者的PVT發生率為2% ～ 39%[2]，而肝硬化代償期患者的PVT發生率為0.6% ～ 16%[3]。門靜脈高壓外科手術后的PVT發生率為0.5% ～ 22%，與分流或斷流手術方案無關[4]。也有研究稱，斷流手術后的PVT發生率較高，而分流和斷流聯合手術后的PVT發生率較低[2]。

PVT可分為原發性和繼發性2類。繼發性PVT往往病因明確，病因不明的則被稱為原發性或特發性PVT，但其中多數仍與血液的高凝狀態有關。兒童PVT多為原發性，成人PVT多為繼發性。繼發性PVT的病因主要與門靜脈血流減慢或遺傳性疾病、或其他疾病所引起的血液高凝狀態有關，如門靜脈高壓患者因門靜脈血液淤滯，門靜脈系統處于高阻、低流速狀態，易發生PVT。而肝硬化患者由于肝臟合成蛋白質的能力降低，各種凝血因子和抗凝血酶水平低下，加之清除組織纖溶酶原激活物的能力降低，血液處于高凝狀態，同樣易發生PVT[5]。PVT的發生也與肝臟結構改變、門靜脈周圍淋巴管炎等有關。

腹部手術會誘發PVT。腹部手術包括脾切除術、結腸切除術、胃切除術和膽囊切除術，其中脾切除術可顯著影響PVT的進展。有研究顯示，接受脾切除術的肝硬化失代償期患者發生PVT的風險是未接受手術者的6.63倍[6]。脾切除后的促血栓形成因素包括：①紅細胞凝集增加，血黏度增加；血小板計數升高，凝集性增加；手術創傷應激、失血、補液不足和術后止血藥物的不當使用等所導致的血液高凝狀態。②血管內膜損傷、膠原纖維暴露、凝血系統活化也是促血栓形成因素。③脾靜脈殘端肓袋形成，導致血流動力學異常，易在脾靜脈首先形成血栓。④脾切除后門靜脈系統的血流量減少20% ～ 40%，門靜脈壓力下降，但斷流術后門靜脈血流更為緩慢，易發生PVT。此外，侵入性手術[包括經頸靜脈肝內門-體靜脈內支架分流術（transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunts， TIPS）、內鏡下硬化劑注射治療和部分脾栓塞術]也與PVT的發生有關，其中內鏡下硬化劑注射治療是PVT的重要危險因素。腹部感染、炎癥、惡性腫瘤等亦是PVT的危險因素。

2 PVT的臨床表現

PVT的臨床表現與其起病的急緩、阻塞部位及其程度等因素有關。少數患者血栓形成后無明顯癥狀，此類患者多系血栓形成于門靜脈主干，且對門靜脈的阻塞呈不完全性，將來可能發展為門靜脈高壓癥。當肝硬化患者發生下列情況時，應警惕PVT的發生[7]：出現難治性腹水，而此與患者的原發病和肝功能狀況不符或不能用自發性腹膜炎來解釋；原因不明的血性腹水；原因不明的麻痹性腸梗阻；嚴重感染后原因不明的外周血血小板計數明顯下降；術中出血較多，且曾大量使用止血藥物或高血小板計數患者。

3 PVT的診斷

PVT起病隱匿，難以早期發現或僅為偶可發現。如不能及時發現或治療失敗，PVT可能導致腸系膜缺血、慢性肝靜脈海綿樣變和門靜脈高壓癥等并發癥。關于肝硬化伴PVT的治療爭議較大，有證據支持對特定患者使用抗凝藥物治療。Intagliata等[8]回顧性地比較了有或沒有肝腫瘤、有或沒有肝硬化患者的PVT的不同特點，認為肝硬化患者若存在門靜脈血流量減少、血液高凝狀態和內皮損傷情況，則其PVT發生風險較高。至于一級預防或治療，低分子量肝素、維生素K拮抗劑和直接口服抗凝藥物均有效。

彩色多普勒超聲檢查被認為是PVT最經濟、有效的無創性首選檢查方法，腹部體表超聲檢查可初步診斷無臨床癥狀的PVT[9]。多普勒超聲檢查能實時顯示長段靜脈內的情況，還可根據Yerdel分級方法判定血管腔狹窄的程度和血栓分布情況。多普勒超聲檢查的敏感度和特異性均>90%，但其對附壁的小血栓的診斷困難，也很難區分血管腔是重度狹窄還是完全阻塞。Ferreira等[10]進行了一項研究，共納入65例血吸蟲病門靜脈高壓癥合并有既往消化道出血患者，他們均接受了賁門周圍血管離斷術（esophagogastric devascularization）。研究將患者分為A組（無PVT患者28例）和B組（術后PVT患者37例）2組，分析了2組患者術前門靜脈多普勒超聲檢查的參數，包括平均血管直徑、面積、血流速率、血流情況并計算充血指數。結果發現，B組患者的門靜脈直徑、面積和血流量均較大（平均分別為1.52 cm、1.77 cm2和2 533.12 ml/min，A組患者平均分別為1.33 cm、1.44 cm2和1 609.03 ml/min，P均<0.05），但2組患者充血指數間的差異無統計學意義（P=0.07），表明術前充血指數不能用來預測術后PVT的發生。

腹部增強CT能用來評估門靜脈和腸系膜靜脈系統狀況。應用CT可同時觀察門靜脈和肝臟的病變，小的血栓在CT影像上表現為充盈缺損，而完全阻塞的門靜脈在增強CT影像上表現為“雙軌征”。CT檢查的缺陷在于不能顯示門靜脈血栓的縱軸，也不能很好地顯示門靜脈肝內段。放射科醫師應了解PVT的臨床表現、影像學特征及其相關原因等，這樣才能更好地作出診斷[11]。目前在美國，增強磁共振成像檢查已取代傳統的CT檢查而成為PVT的一線診斷方法[12]。

經頸靜脈門靜脈造影檢查為有創檢查，其能精確地顯示PVT的延伸形態、所處部位和門靜脈的狹窄程度。Shah等[13]對118例PVT患者進行了門靜脈超聲和脾靜脈造影檢查，結果發現有39例患者存在脾靜脈血栓形成，且相較于單純PVT患者，PVT伴脾靜脈血栓患者的PVT主要發生于肝門靜脈左支（分別為9%和74%， P<0.000 1），他們胃底靜脈曲張的發生率更高（分別為11%和28%， P=0.02），為控制靜脈曲張出血而需予以手術干預的比例也較高（分別為15%和33%， P=0.02）。總體而言，肝外門靜脈阻塞患者中有約1/3患者存在PVT伴脾靜脈血栓形成情況，他們的血流動力學與單純PVT患者不同，且胃底靜脈曲張更常見，需進行手術干預的需求也更大。

所有的門靜脈和肝靜脈的閉塞性病變都有肝硬化背景。門靜脈閉塞性病變一般是血栓形成，但肝靜脈閉塞性病變的發病機制尚未明晰。Wanless等[14]研究了61例肝硬化患者在肝移植手術時被切除的肝臟，結果發現>70%的肝臟門靜脈和>36%的肝臟肝靜脈存在血管內膜纖維化，而內膜纖維化高度提示此處血管曾發生血栓形成。肝靜脈內血管內膜纖維化病灶呈斑片狀分布，具有多灶起源的特點，且主要局限于直徑為0.1 ～ 3 mm的小靜脈。門靜脈內血管內膜纖維化病變則更均勻，提示多起源于大靜脈并向小靜脈傳播。肝靜脈內血管內膜纖維化病變與灶性肝實質的消退有關；門靜脈內血管內膜纖維化病變與肝硬化結節大小和靜脈曲張出血史有關。上述發現表明，中到大的門靜脈和肝靜脈血栓形成在肝硬化患者中較常見，而這些并發癥又會反過來顯著地促進肝硬化的進展。

4 PVT的治療

4.1 藥物治療

抗凝、祛聚和溶栓治療被認為是目前治療PVT的基本方法。一旦診斷明確，早期抗凝、溶栓治療能改善患者的預后，使部分患者免于手術。適合抗凝治療的PVT患者包括急性起病、近期曾接受TIPS和血液高凝狀態的PVT患者[15]。

對于急性PVT，低分子量肝素或普通肝素是首選治療藥物。回顧性研究肯定了抗凝治療對急性PVT的有效性，顯示門靜脈再通率為40% ～ 45%[8]。多元回歸分析顯示，肝硬化伴PVT患者接受低分子量肝素抗凝治療6個月后，有33%的患者可獲門靜脈完全再通[16]。低分子量肝素不僅具有抗凝作用，且可降低肝素誘導的血小板減少癥的發生風險。低分子量右旋糖酐有祛聚效果，其經靜脈給藥20 d后，再改用口服潘生丁、阿司匹林和（或）華法林繼續抗凝、祛聚治療3 ～ 6個月，同時給予患者足夠量的抗生素以預防繼發感染。《中國骨腫瘤大手術靜脈血栓栓塞癥防治專家共識》[17]中指出，利伐沙班可預防靜脈血栓栓塞癥，此亦有借鑒意義。肝硬化背景下的慢性PVT的主要并發癥是食管-胃底靜脈曲張出血，其之抗凝治療更具挑戰性。目前，歐洲肝臟研究學會的相關臨床指南和《門靜脈高壓治療——Baveno Ⅵ共識》[18]均支持對慢性PVT患者在預防其胃腸道出血的同時給予限制性抗凝治療（評估潛在的血栓形成風險和血栓形成史）。建議對此類患者進行胃腸道出血一級預防，如選用非選擇性β受體阻滯劑或進行食管曲張靜脈套扎術。

一項意大利多中心研究共納入65例肝硬化伴PVT（72%為不完全阻塞的PVT）患者，評價了使用依諾肝素持續治療PVT的臨床效果。所有患者均接受凝血狀態評估和血栓篩選，抗凝治療的終點為門靜脈再通或持續抗凝治療12個月。結果顯示，在中位時間4.4個月時，總有效率為66%（43/65例），而6個月的總有效率為77%（33/43例）[19]。多因素分析顯示，抗凝治療的效果與患者肝硬化的嚴重程度、門靜脈是否完全阻塞、血栓形成時的年齡和血栓形成至開始治療的時間（<6個月）相關。對肝硬化伴PVT患者，早期診斷和干預是治療成功的關鍵，故應加強對此類患者PVT的篩查并早期開始抗凝治療。

Pettinari等[20]觀察并分析了抗凝治療對肝硬化伴PVT患者的臨床效果和安全性。該研究共納入182例在首次被發現PVT后接受隨訪>3個月的肝硬化患者，其中81例患者接受了抗凝治療，余下101例患者未接受抗凝治療。結果發現，抗凝治療組中有46例（56.8%）患者的血栓范圍減少>50%，其中31例患者的門靜脈完全再通，而未治療組中僅有26例（25.7%）患者的血栓范圍減少>50%。盡管PVT存在自發性再通現象，但抗凝治療組的再通率顯著高于未治療組。在抗凝治療組46例再通患者中，有17例（37.0%）患者在停止抗凝治療后血栓復發。多因素分析顯示，抗凝治療是延長肝硬化伴PVT患者生存期的獨立相關因素，Child-Pugh分級為B或C級則對生存期呈負面影響。未治療組中有22例（21.8%）患者發生出血并發癥；抗凝治療組中有16例（19.8%）患者發生出血并發癥，其中4例與抗凝治療相關，但無因此而死亡患者。抗凝治療是肝硬化患者PVT的一種安全、有效的治療方法，可使56.8%的患者門靜脈部分或完全再通，顯著改善他們的生存預后。PVT的高復發率與過早停止抗凝治療相關。

4.2 介入治療

當對PVT藥物治療無效時，可考慮進行有創的介入治療。對于已機化的、難治性的導致門靜脈阻塞的血栓，可選擇進行球囊成形術或支架置入治療。其他促進門靜脈再通的機械療法包括血栓清除術、抽吸式血栓清除術和籃式血栓清除術等[21-23]。這些治療方法的優點是能迅速解除門靜脈阻塞，減少致命并發癥的發生風險，缺點在于會使門靜脈受到局部損傷，且血栓可復發。

凝血功能障礙是導致非肝硬化、非惡性腫瘤患者肝外PVT的主要原因，對此類PVT進行抗凝治療是必要的，一般患者預后良好。骨髓增生性疾病是非肝硬化、非惡性腫瘤患者肝外PVT發生的最常見危險因素。急性肝外PVT患者需接受≥3個月的抗凝治療。然而，由于肝外PVT患者存在凝血功能障礙，也可考慮給予終生抗凝治療。肝外PVT的最主要并發癥是食管-胃底靜脈曲張出血。內鏡下治療是靜脈曲張出血的一線治療方法。Spaander等[24]報告了幾例肝外PVT相關膽道病變患者的經內鏡逆行性胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）的影像學表現。根據膽道梗阻的持續性，可選擇ERCP相關技術或肝-空腸吻合術等進行治療。

PVT會影響肝硬化患者的預后，而抗凝治療可預防肝硬化患者PVT的發生，也可使肝硬化伴PVT患者的門靜脈再通。對既往無門靜脈高壓出血的肝硬化伴PVT患者，進行早期抗凝治療可提高門靜脈再通率。然而，部分不完全型PVT可自發消退，同時完全型PVT經抗凝治療后的再通率較低，這又質疑了對PVT抗凝治療的必要性[15]。TIPS能用于難治性食管-胃底靜脈曲張出血患者的治療，成功的TIPS不僅可使阻塞的門靜脈再通，且可緩解門靜脈高壓癥癥狀，對抗凝治療引發的出血并發癥也有輔助治療作用。但TIPS的技術難度高，此可能會限制其在臨床上的廣泛應用，而肝靜脈海綿樣變的存在亦會增加TIPS的難度，故須在術前充分評估和權衡TIPS的風險和獲益。一項系統評價顯示，TIPS治療的門靜脈再通率可達95%，并發癥發生率約為10%，79%的TIPS治療患者能獲得持續的門靜脈再通[22]。由于現有關于肝硬化伴PVT治療的循證證據質量較差，所以目前相關臨床指南對肝硬化伴PVT處理的推薦或建議相對較少。經頸靜脈途徑介入治療，通過TIPS進行局部碎栓和溶栓球囊擴張術治療雖操作相對復雜、成本高，但成功率較高[20]。

目前，對于肝硬化患者PVT的最佳治療時機和治療方法，相關臨床指南均未給出推薦。Huang等[25]研究了60例肝硬化患者在接受脾切除伴食管-胃周圍血管斷流術（splenectomy with periesophagogastric devascularization， SPD）后PVT的危險因素和內臟血流動力學變化情況，并利用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve， ROC曲線）分析了診斷PVT的適合切點。結果發現，這些患者的脾動脈、脾靜脈和門靜脈血流動力學指標值均顯著高于健康志愿者。多因素分析表明，門靜脈血流量、門靜脈內徑與PVT發生顯著相關。ROC曲線分析顯示，門靜脈血流量和脾靜脈、門靜脈內徑的切點分別為≥1 822.32 ml/min和≥1.37、1.56 cm。SPD使得肝動脈血流量增加、門靜脈血流量減少。門靜脈血流量大和脾靜脈、門靜脈內徑增大是PVT的重要標志和高危因素。因此，應考慮對有癥狀的廣泛性或進展性PVT患者和正等待肝移植的肝硬化患者進行抗凝治療。

5 結語

隨著醫學影像學的發展，PVT的診斷率呈上升趨勢，治療方法也有所擴展且技術日趨成熟。臨床醫師需提高對PVT的認識。對PVT高危人群應主動予以監測，并采取一定的預防措施。一旦發現PVT，應根據具體情況，采用個體化的治療方案進行治療。臨床上要不斷總結經驗，爭取早日制定出適合國人的PVT診治指南或規范[26-27]。

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