自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星型細胞病的腦電圖特點

黃莉 李惠璐 龍友明 高聰 楊華才 劉思 楊容坤

廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科（廣州510260）

自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星型細胞病是一種以膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體為特異性標志物的自身免疫性腦膜腦脊髓炎。FANG等［1］在2016年首次發表了描述人類GFAP 星型細胞病的論文，與既往報道的犬壞死性腦膜腦炎相似［2-3］。由于星型膠質細胞內抗原定位特征，機制可能是GFAP 特異性細胞毒性T 細胞作為免疫應答的中心，而不是由GFAP-IgG直接致病［4］。近幾年越來越多研究顯示自身免疫性GFAP 星型細胞病并不罕見，其臨床表現可有發熱、頭痛、亞急性腦病、視乳頭炎、脊髓炎、共濟失調等，也可能合并腫瘤，其臨床特點、相關輔助檢查、治療及轉歸仍需不斷探究。腦電圖作為一種無創、安全、方便的檢查，在協助自身免疫性腦炎的診斷和評估預后可發揮其不可代替的作用。目前國內外對GFAP 星型細胞病腦電圖表現的報道相對較少。現收集廣州醫科大學附屬第二醫院自身免疫性GFAP 星型細胞病患者的臨床和腦電圖資料，旨在提高對該病的認識及診治能力。

1 對象與方法

1.1 研究對象使用基于組織法及細胞法檢測2014年4月至2019年6月在廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科收集的960 份腦脊液和血清標本中，38例腦脊液中GFAP陽性患者，年齡18～72歲，男16 例，女22 例，收集相關臨床資料。

1.2 研究方法對38 例患者的臨床表現、腦脊液及血液的實驗室檢查、自身免疫抗體和腫瘤相關抗體檢測、頭顱磁共振成像、腦電圖檢查、治療方法及預后等病歷資料進行回顧性分析。收集到26 例患者的有效腦電圖，隨訪3～12 個月，所有患者至少在患病期進行過1 次腦電圖檢查，多次復查者選取異常較為明顯的腦電圖形進行分析，對比病程不同時期、治療前后患者腦電圖情況。腦電圖采用日本光電公司生產的EEG-1200c 型腦電圖儀，氯化銀柱狀電極，采樣頻率為250 Hz，采取平均電極作用參考導聯，敏感度為10 mV/mm，走紙速度為30 mm/s，濾波0.3～70 Hz。背景活動包括慢波（1～7 Hz）和α波（8～13 Hz），異常腦電圖定義為背景活動異常、慢活動增加、出現癲癇樣放電等，按程度不同可分為輕度、中度、重度異常腦電圖。

2 結果

2.1 臨床表現38 例患者中27 例患者亞急性起病，臨床癥狀有發熱14 例（36.8%），頭痛16 例（42.1%）、頭暈7例（18.4%）、癲癇發作5例（13.2%）、肢體乏力麻木20 例（52.6%）、排便障礙9 例（23.7%）、認知障礙5 例（13.2%）、精神行為異常3 例（7.9%）、意識障礙3 例（7.9%）、視力下降12 例（31.6%）、走路不穩6 例（15.8%），合并腫瘤2 例（5.3%）。

2.2 腦電圖結果26例患者腦電圖中，3例（11.5%）患者可見各導聯彌漫性慢活動，5 例（19.2%）患者出現癲癇樣放電，9 例（34.6%）患者出現散在慢波，9 例（34.6%）患者腦電圖正常。3 例腦電圖出現彌漫性慢活動患者中，2 例以頭痛為主要表現，1 例以一側肢體無力、認知障礙為主要表現。

2.3 腦電圖和頭MRI26 例患者中，頭MRI 提示顱內病變20 例（76.9%），脊髓MR 異常信號16 例（61.5%）。20 例頭MRI 有明確病灶患者，大部分患者（75%）腦電圖異常。5 例癲癇樣放電患者腦電圖異常主要位于額顳區，頭MRI 提示其中4 例患者病灶位于海馬、顳區，1 例左側額葉及右側半卵圓中心多發病灶，腦電圖異常部位與頭MRI 病變區域基本相近。3 例患者出現尖波，1 例患者出現尖慢波，1 例患者出現尖棘波。其中1 例T2 flair 雙側海馬異常信號，腦電圖可見左額、左中后顳區見單個尖波，該患者3 個月后復查，腦電圖正常，頭MR 病灶消失；另1 例患者以頭痛、發熱、抽搐、下肢無力起病，頭MR 提示腦內多發病灶，右側顳葉、雙側額頂枕葉異常信號，并出現GFAP 星形細胞特征樣影像學病變側腦室旁發出的血管樣線性強化，其腦電圖記錄得右顳區起始的右額、顳區尖棘慢活動，逐漸擴散至右側半球5～7 Hz 低中幅θ節律，右側半球14～18 Hz低中幅快節律，持續時間約100 s（圖1）。4 例頭MR 提示腦干病灶的腦電圖患者，出現彌漫性慢活動1 例，其余3 例腦電圖正常。胼胝體異常信號1 例，腦電圖無明顯異常。脊髓MR 異常信號，而頭MR 無特異改變患者8 例，其中6 例（75%）患者腦電圖正常，2 例（25%）患者出現散在慢波，表現為輕度異常腦電圖。

2.4 治療及療效20 例患者使用糖皮質激素沖擊治療，10 例患者接受丙種球蛋白治療，3 例患者接受免疫吸附治療，2 例患者接受血漿置換治療。治療后16 例患者癥狀均有不同程度改善，1 例患者死亡，3 例患者病情沒有明顯好轉。其中6 例患者病程內進行復查腦電圖，3 例患者治療3～12 個月后癥狀好轉，復查腦電圖好轉，各導聯慢活動減少。3 例復發患者腦電圖均有不同程度加重，其中1 例復發患者腦脊液檢測出GFAP 抗體合并抗NMDA 抗體，初次起病腦電圖為廣泛慢活動，半年后復發腦電圖提示右后顳區多見散發尖化腦波同步出現，偶見于雙側顳區同步出現尖波形成（圖2）；1 例各導聯較多見短-中程慢活動患者，激素治療3 個月后減量過程中復發，復查腦電圖慢活動增加，各導聯多見短-長程慢活動（圖3）；1 例患者額、顳區出現尖棘波，背景彌漫性慢活動，治療半月后，癲癇波消失，背景腦電圖仍呈彌漫性慢活動。

3 討論

圖1 女54 歲，GFAP 星形細胞病患者，出現抽搐，頭T2WI 提示右側顳葉、雙側額頂枕葉異常信號，增強腦室旁放射樣強化Fig.1 A 54-year-old female，diagnosed as GFAP astrocytopathy，had seizure，T2WI showed abnormal signals in the right temporal lobe and bilateral frontal parietal occipital lobe，with periventricular radial linear enhancement

圖2 33 歲男性患者，GFAP 抗體合并抗NMDA 受體自身免疫腦炎患者，EEG 示各導聯散在Theta 波及短程Theta 活動，右側蝶骨及右后顳區多見散發尖化腦波同步出現Fig.2 A 33-year-old male，diagnosed as autoimmune encephalitis，with positive GFAP autoantibodies positive as well as NMDA-R，EEG showed theta activity，and scattered sharp waves appeared in the right sphenoid and posterior temporal area

自身免疫性GFAP 星型細胞病是近年新型自身免疫腦炎的研究熱點，對于GFAP 星型膠質細胞病的臨床特點還沒有完全統一的定義。本報告的38 例GFAP 星型細胞病例均為對患者進行回顧性研究，排除其他已知因素，由組織法和/或細胞法檢測GFAP 抗體陽性而確診的。GFAP 星型細胞病常表現為腦炎和脊髓炎的癥狀，亞急性頭痛為最常見臨床癥狀［5］，其它常見癥狀還包括發熱、癲癇發作、眩暈、共濟失調、視力下降、肢體乏力、麻木、吞咽困難、構音障礙、失眠、反應遲鈍等。影像學特點多樣，病灶可分布于大腦半卵圓中心、基底節區、海馬、腦干、脊髓等，部分患者出現病灶強化［6］。目前關于GFAP 星型細胞病的腦電圖研究較少，本文有腦電圖的26 例患者中，多數MRI 可見顱內病變及（或）脊髓病變，以脫髓鞘為主，部分伴有血管樣線性強化。頭MRI 有明確病灶患者，大部分患者腦電圖異常；相反，僅脊髓MR 有病灶，而頭MR 無特異改變的患者中，大部分患者腦電圖正常，小部分腦電圖表現為輕度異常，由此分析頭MRI 異常及受累部位與腦電圖特點有一定關聯性。其中1 例腦電圖出現彌漫性慢活動的患者以頭痛為主要表現，MR 以頸胸段脊髓病灶為主，頭MRI 病灶不明顯，患者半年后復查頭MRI 可見雙側腦室旁多發性脫髓鞘病灶。這例患者腦電圖異常出現在頭MRI 病灶發生之前，可能提示腦功能損傷可在疾病早期出現，而腦電圖可作為疾病早期評估方法。腦電圖這種彌漫性慢活動并非特異性表現，亦可見于腦炎或廣泛性腦損害，但出現彌漫性混合慢波可能提示腦功能損害較重［7］。目前關于GFAP 星型細胞病腦電圖特異性改變的研究報道較少。THEROUX［8］曾報道一例兒童GFAP星型細胞病的腦電圖出現極端δ刷（extreme delta brush，EDB），該患兒抗NMDA 受體抗體陰性，且對類固醇反應欠佳。EDB 被認為是NMDA 受體抗體腦炎的特異性腦電圖表現［9］，有關其出現的機制尚未明確，有報道一例復發癲癇患者的患者早期行腦電圖時發現EDB，進一步行血清及腦脊液NMDAR 檢測陽性得以確診抗NMDAR 腦炎［10］。可見特異的腦電圖表現可指導抗NMDAR腦炎的早期診斷。有研究發現［11］，抗體滴度高及出現EDB 的患者臨床癥狀重，可出現昏迷、癲癇持續狀態等，需及早監護治療，有學者［12］提出腦電圖特征性EDB 是抗NMDAR 腦炎嚴重程度的指標，提示預后不良。EDB 是NMDAR 腦炎特有的腦電圖表現，抑或是重癥自身免疫腦炎可出現的腦電圖表現，值得進一步探索。本文1 例患者腦脊液中同時檢測出GFAP 抗體和抗NMDA 抗體，該患者腦電圖背景可見θ和δ多形性慢活動，而未見明確EDB 出現。26 例患者中，正常及輕度異常腦電圖患者占多數（70%），均未出現極端δ刷等其他特異性腦電圖改變，可能與腦電圖監測時間較短、復查腦電圖次數及病例數有關，仍需繼續跟蹤隨訪及記錄新病例。

圖3 44 歲男性患者，GFAP 自身免疫性星型細胞病患者，EEG 示各導聯出現δ活動Fig.3 A 44-year-old male，diagnosed as GFAP astrocytopathy，EEG showed wide delta activity

GFAP星型細胞病目前的治療方法和療效都在觀察階段。早期研究發現，對于單相病程的GFAP星型細胞病患者，大劑量激素沖擊治療有效［1］，但部分患者隨著激素劑量減少復發率增高。約20%～50%的患者有復發病程，需要更長時間的治療，DUBEY［13］指出如患者對皮質類固醇缺乏反應時，應及時評估患者是否共存NMDA 受體或合并其他抗體或惡性腫瘤，合并腫瘤的自身免疫性腦炎患者建議及早切除原發腫瘤［14］。一些患者接受免疫抑制劑序貫治療顯示復發率減少，治療難治性或反復復發病例使用的免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗和環磷酰胺等。國內外報道的GFAP 星型細胞病對于免疫治療預后有所不同，國外報道的大多數患者經治療后均有一定程度的恢復［15］。本研究觀察治療前后患者腦電圖改變，部分患者頭MRI 和腦電圖均有異常，經激素或免疫抑制劑治療后頭MR 病灶消失，腦電圖正常或不同程度好轉（66.7%）；也有復發患者復查腦電圖出現新發異常癇樣放電，提示腦電圖改變與病情及預后密切有關。但收集例數較少，仍需對不同患者病情各階段的腦電圖進行收集分析。

GFAP 自身免疫性星型細胞病是一種新型的疾病，臨床表現復雜，及時診治對改善患者的預后相當重要。對于急性、亞急性起病的患者，以頭痛、癲癇、肢體麻木乏力、行為異常等癥狀為主要臨床表現出現時，需要考慮GFAP 星型細胞病的可能，應及時完善腦脊液抗體檢測及頭、脊髓磁共振檢查。腦電圖檢查操作方便、無創且相對經濟，異常腦電波形，尤其是特異性腦電圖改變的發現，對臨床診斷、評估病情具有重要作用。本研究樣本量較小，腦電圖改變僅采用描述性分析，發現可能的趨勢而未行統計學分析，尚不能得出肯定結論，但為下一步研究方向提供了新思路。若明確診斷，目前可根據病情相應選擇予以激素、丙種球蛋白、血漿置換、免疫吸附等治療，視患者反應及時調整治療方案，給予抗癲癇、降顱壓等對癥治療可幫助患者減輕癥狀，適當改善預后。