影響肺癌患者治療依從性的社會人口學(xué)及臨床因素分析

楊淑慧 杜日昌 黃淼龍 萬仁平 李偉玲 周琳

韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院1病理科，2胸外科（廣東韶關(guān)512025）

過去的10年，隨著人口老齡化、工業(yè)化、環(huán)境污染和其他風(fēng)險因素存在，中國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率分別以每年3.9%和2.5%的速度增長［1］。盡管現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)和各種新型抗腫瘤藥物的出現(xiàn)使部分腫瘤患者的生存期有了顯著提高［2］，但在不同人群、不同地區(qū)，癌癥患者的預(yù)后仍存在顯著差異，這種差異通常是由治療依從性差或延遲治療等因素造成的［3］。這些差異的存在表明社會人口學(xué)因素可能與患者的預(yù)后有關(guān)。目前，臨床研究多考慮抗腫瘤治療方案的安全性和有效性，治療方案的可接受性很少被關(guān)注。人們很少關(guān)注為什么那些可能從抗腫瘤治療獲益的患者始終未接受治療。這些信息可能有助于分析如何改進(jìn)對腫瘤患者的醫(yī)療服務(wù)、改善患者預(yù)后。

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，約占所有惡性腫瘤死亡人數(shù)的20%［4］。本研究以肺癌為例，調(diào)查哪些社會人口學(xué)因素、臨床因素可能與抗腫瘤治療的依從性有關(guān)。具體而言，本研究的目的包括調(diào)查2013-2017年粵北人民醫(yī)院首次診斷肺癌患者拒絕抗腫瘤治療的占比和趨勢，對患者預(yù)后的影響以及與之相關(guān)的社會人口學(xué)因素和臨床因素。

1 對象與方法

1.1 對象病例來源為2013年1月至2017年12月經(jīng)粵北人民醫(yī)院病理確診的新增肺癌病例。粵北人民醫(yī)院是廣東韶關(guān)地區(qū)最大的公立三級甲等醫(yī)院，這家醫(yī)院收治的病患以當(dāng)?shù)鼐用駷橹鳌?年間，經(jīng)病理診斷的新增肺癌病例共3 218 例，其中363 例患者存在手術(shù)和放化療禁忌，59 例無隨訪信息，這些患者均被排除。同時，由于鮮有文獻(xiàn)報道90 歲及以上患者對肺切除術(shù)及放化療耐受情況，因此本研究排除了2 例90 歲以上患者。最終，本研究共納入2 794 例病例。

1.2 調(diào)查內(nèi)容及方法依據(jù)患者是否接受過針對肺癌的手術(shù)、放化療、靶向治療或介入治療，2 794 例患者被分為接受抗腫瘤治療組和拒絕治療組。患者的性別、年齡、居住地址、醫(yī)療保險類型等社會人口學(xué)數(shù)據(jù)來自醫(yī)院的出院病案數(shù)據(jù)庫。我們通過百度地圖計算患者居住地址與醫(yī)院之間的距離。通過出院病案數(shù)據(jù)庫獲取患者姓名、登記號后，在醫(yī)院His 系統(tǒng)中收集患者的臨床資料，包括病理類型、病理或臨床分期等。部分患者的生存信息來源于醫(yī)院出院病案數(shù)據(jù)庫，其余患者生存信息通過電話隨訪獲得。

由于大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在臨床癥狀、流行病學(xué)特征、生存和治療方面與小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）具有相似性［5-6］，因而被納入SCLC。大細(xì)胞非神經(jīng)內(nèi)分泌癌納入其他非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組。對于混合型腫瘤，根據(jù)其癌組織的主要成分進(jìn)行分類。在這項(xiàng)研究中，所有的肺癌病例，包括NSCLC和SCLC 均采用第八版的Tumor-Node-Metastasis（TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)和美國放射學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理或臨床分期［7］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法分類變量以百分比表示；年齡、居住地與醫(yī)院之間距離等連續(xù)變量轉(zhuǎn)化為等級變量后再進(jìn)行分析。分類變量采用Pearson χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。等級變量采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用多變量Logistic 回歸來分析與抗腫瘤治療可接受性相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因素。為了比較組間的調(diào)整生存率，本研究對年齡、性別、病理類型和腫瘤分期進(jìn)行了1∶1 的傾向評分匹配。采用Kaplan-Meier法分析調(diào)整前后的生存率，采用Log-rank 檢驗(yàn)比較兩組間的差異。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 26 軟件進(jìn)行分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 韶關(guān)地區(qū)肺癌患者的基本特征2 794例可能從手術(shù)、放化療、靶向治療或介入治療獲益肺癌患者被納入研究中。其中，腺癌（1 348例，48.25%）為最常見的病理類型，其次為鱗狀癌（596 例，21.33%）、SCLC（397例，14.21%）和其他NSCLC（160例，5.73%），包括大細(xì)胞癌、淋巴上皮癌、肉瘤樣癌等。由于活檢組織、胸水或肺泡灌洗液中癌細(xì)胞數(shù)不足以進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，且患者拒絕再次接受有創(chuàng)檢查，293 例（10.49%）診斷為肺癌卻無法確定病理類型。入組病例中，超過四分之三的患者為進(jìn)展期肺癌（Ⅲ-Ⅳ）（n=2 190，78.38%），一半以上的患者存在肺外器官轉(zhuǎn)移（Ⅳ）（n=1 462，52.33%），見表1。

43.84%（1 225/2 794）的肺癌患者拒絕接受任何抗腫瘤治療。值得注意的是，從2013-2017年拒絕治療的患者占比沒有明顯下降的趨勢（χ2=7.297，P=0.121，圖1 A）。進(jìn)一步分析顯示，盡管拒絕治療的患者占比在SCLC（χ2=1.193，P=0.879，圖1B）和腺癌（χ2=2.145，P=0.709）（圖1C）中保持穩(wěn)定，但在鱗癌患者中卻表現(xiàn)出了增加的趨勢（χ2=15.169，P=0.004，圖1D）。

2.2 抗腫瘤治療依從性的獨(dú)立預(yù)測因素單因素分析顯示（表1），相對低齡、SCLC、腺癌、腫瘤分期早、有城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險（Urban Employees′Basic Medical Insurance，UEBMI）、居住地距醫(yī)院近的患者治療接受治療比例較高。相對高齡、腫瘤分期晚、病理類型不確定、城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險（Urban Residents′ Basic Medical Insurance，URBMI）、居住地距醫(yī)院較遠(yuǎn)的患者更傾向于拒絕抗腫瘤治療。

多變量分析顯示（表2），相對低齡（OR=0.64，95%CI：0.59～0.70）、小細(xì)胞肺癌（OR=1.83，95%CI：1.40～2.40）、腺癌（OR=1.69，95%CI：1.39～2.07）、腫瘤分期早（OR=0.55，95%CI：0.49～0.60）、城鎮(zhèn)職工醫(yī)保（OR=2.01，95%CI：1.63～2.49）、居住地距醫(yī)院近（OR=0.82，95%CI：0.76～0.87）的患者依從性較好，而高齡、病理類型不確定（OR=0.18，95%CI：0.12～0.26）、腫瘤分期晚、城鎮(zhèn)居民醫(yī)保、居住地距醫(yī)院較遠(yuǎn)的患者依從性不佳，拒絕治療可能性大。

2.3 生存分析在未經(jīng)調(diào)整的生存分析中，兩組患者的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），拒絕抗腫瘤治療患者的1、2年生存率分別為30.4%（95%CI：27.9%～32.9%）和9.9%（95%CI：8.1%～11.7%），接受抗腫瘤治療患者的1、2年生存率分別為58.1%（95%CI：55.7%～60.5%）和35.2%（95%CI：32.8%～37.6%）（圖2A）。

對年齡、性別、病理類型和腫瘤分期進(jìn)行了1∶1 的傾向評分匹配后，共912 例組隊(duì)列入組，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。傾向評分匹配后，兩組患者的預(yù)后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。結(jié)果顯示，拒絕抗腫瘤治療的患者1、2年調(diào)整生存率分別為36.0%（95%CI：32.9%～39.1%）和16.8%（95%CI：14.4%～19.2%）；接受抗腫瘤治療的患者1、2年調(diào)整生存率分別為60.3%（95%CI：57.2%～63.4%）和35.4%（95%CI：32.3%～38.5%）。見圖2B。

圖1 2013-2017年拒絕抗腫瘤治療的肺癌患者比例Fig.1 The ratio of patients rejecting anti-tumor therapy from 2013 to 2017

2.4 患者拒絕抗腫瘤治療的原因我們進(jìn)一步調(diào)查了患者拒絕抗腫瘤治療的原因（表4）。治療的毒副作用（n=867），尤其是擔(dān)心放化療的副作用影響患者生存質(zhì)量是拒絕治療最常見的原因，其次是經(jīng)濟(jì)問題（n=682），住院期間缺乏陪護(hù)人員（n=358），認(rèn)為癌癥是不治之癥（n=273），存在基礎(chǔ)病（n=226），心理障礙（n=191），距離醫(yī)院遠(yuǎn)（n=76），其他（n=117）。對于大多數(shù)個體而言，拒絕抗腫瘤治療的原因往往同時涉及多個方面。拒絕抗腫瘤治療最主要的三個原因可能均與經(jīng)濟(jì)問題有關(guān)。這一結(jié)論是基于大多數(shù)因放化療副作用而拒絕治療的肺腺癌患者同時拒絕行EGFR 等驅(qū)動基因檢測，拒絕靶向治療，而住院陪護(hù)人員也可以從家政服務(wù)公司中雇傭。

表2 與肺癌患者接受抗腫瘤治療獨(dú)立相關(guān)的社會人口學(xué)及臨床因素Tab.2 Sociodemographic and clinical characteristics independently associated with acceptance of anti-tumor therapy

表3 傾向匹配隊(duì)列后患者的社會人口學(xué)和臨床特點(diǎn)Tab.3 Propensity score matched patient characteristics 例（%）

3 討論

圖2 傾向匹配前后兩組患者的生存分析比較Fig.2 Unadjusted and adjusted survival analysis of patients in two groups

表4 拒絕抗腫瘤治療的原因（n=1 225）Tab.4 Reasons for rejection of anti-tumor therapy（n=1 225） 例（%）

由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)和各種新型抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，惡性腫瘤逐漸成為一種可治療的慢性疾病。然而，本調(diào)查表明，一些可能受益于抗腫瘤治療的病例拒絕了任何治療。李繼華等［8］報道，2006-2010年云南宣威、富源地區(qū)43.84%（548/1 250）的不吸煙女性肺癌患者未接受抗腫瘤治療，與本調(diào)查結(jié)果相似。由于本研究排除了無病理診斷的病例，其中部分患者影像學(xué)檢查提示肺癌，但患者拒絕侵入性檢查以明確病理診斷，因此筆者推測拒絕治療的發(fā)生率可能更高。本研究結(jié)果表明，低齡、SCLC、腺癌、腫瘤分期早、UEBMI、居住地距醫(yī)院近的患者有更好的治療依從性，而高齡，不確定病理類型，腫瘤分期晚，URBMI，居住地距醫(yī)院遠(yuǎn)的患者拒絕治療的可能性大。

本研究中，高齡是肺癌患者拒絕治療的獨(dú)立相關(guān)因素，這與其他實(shí)體腫瘤的調(diào)查結(jié)果一致［9-10］。患者和醫(yī)生之間的認(rèn)知差異可能是導(dǎo)致這種現(xiàn)象的主要原因。MATSUOKA 等［11］報道80～89 歲高齡并不是肺癌根治性肺切除術(shù)的禁忌。ALTUNDAG等［12］研究表明，許多80 歲以上的晚期NSCLC患者對化療的耐受可能與＜80歲的患者一樣。此外，在驅(qū)動基因突變陽性的NSCLC 患者中，接受靶向藥物治療并不受年齡限制，這可能與腺癌患者的治療依從性較好有關(guān)。此外，研究表明，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和白蛋白水平等其他因素與放化療毒性相關(guān)，而不是年齡［13］。

本研究表明，病理類型不確定的患者拒絕治療的比例高，但二者間的因果關(guān)系尚不清楚。這一結(jié)果表明，對部分癌癥患者而言，頻繁的有創(chuàng)檢查是不可接受的。醫(yī)院的活檢設(shè)備可能是影響病理診斷的主要因素。多數(shù)地市級三甲醫(yī)院沒有超聲支氣管鏡或?qū)Ш街夤茜R設(shè)備，因此對于診斷腔外型、周圍型肺癌存在困難。盡管經(jīng)皮肺穿刺活檢可能是一種替代方案，但潛在的針道轉(zhuǎn)移、出血、氣胸等風(fēng)險往往不易被患者接受。解決這一問題的方法包括活檢前進(jìn)行充分的評估，通過與醫(yī)聯(lián)體中的省級醫(yī)院建立合作機(jī)制，使患者可以更方便地在省級醫(yī)院進(jìn)行支氣管超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（FNA）或電磁導(dǎo)航支氣管鏡（ENB）活檢。

在本研究中，超過四分之三的患者被診斷為進(jìn)展期肺癌（Ⅲ-Ⅳ），超過一半的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ⅳ）。起病隱匿，初次就診時腫瘤分期晚是肺癌患者的重要特點(diǎn)。2013年12月，美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組建議“55 周歲以上、年吸煙超過30 包、正在吸煙或戒煙時間不足15年的成年人每年應(yīng)進(jìn)行低劑量螺旋CT（low-dose spiral CT，LDCT）肺癌篩查”［14］。教育水平、認(rèn)知、社會經(jīng)濟(jì)差異可能會導(dǎo)致癌癥或其他疾病年度篩查的差異。ODAHOWSKI等［15］報告說，與城市人口相比，農(nóng)村人口的吸煙率更高，肺癌發(fā)病率和死亡率也更高。因此，農(nóng)村或低收入地區(qū)、低收入人口可能從肺癌篩查中獲得更大的健康收益。肺癌LDCT 篩查可能是改善肺癌預(yù)后，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療平等的一項(xiàng)重要措施，其成本效益尚待研究。

社會經(jīng)濟(jì)地位是影響腫瘤患者生存的重要因素。韶關(guān)地處粵北地區(qū)，與廣州、深圳等私營經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的珠三角城市居民不同，當(dāng)?shù)胤伟┗颊叩尼t(yī)保類型大致反映了其職業(yè)和經(jīng)濟(jì)收入水平。URBMI 患者通常為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者或無固定工作的居民，而擁有UEBMI 則意味著患者是收入穩(wěn)定的企業(yè)員工、公務(wù)員或退休人員。中國法律規(guī)定，職工及其所在企業(yè)必須按月繳納醫(yī)療保險，支付總額不得低于員工薪資的8%。而城鎮(zhèn)居民需繳納的URBMI 費(fèi)用低，2015年平均約為490 元/年［16］。由于個人對醫(yī)保基金的貢獻(xiàn)極低，URBMI 患者的自付比例通常比UEBMI 高。此外，盡管URBMI 和UEBMI 覆蓋了幾乎所有的居民，但并不是所有的抗腫瘤藥物都包含在醫(yī)保目錄內(nèi)，這意味著，即使患者有基本醫(yī)療保險，他們的醫(yī)療費(fèi)用，特別是自付費(fèi)用仍然很高。商業(yè)保險可以作為UEBMI 或URBMI 的補(bǔ)充，但在本研究中，有商業(yè)保險的患者極少，這可能與商業(yè)保險的價格高昂，以及保險公司在購買者年齡和身體狀況設(shè)定了限制有關(guān)。

居住地距離醫(yī)院遠(yuǎn)是患者拒絕治療的獨(dú)立相關(guān)因素之一。經(jīng)濟(jì)問題可能仍是潛在的原因。在韶關(guān)地區(qū)，居民人均可支配收入從三級醫(yī)院所在市區(qū)向周邊縣、鄉(xiāng)鎮(zhèn)遞減。除了經(jīng)濟(jì)問題，其他因素如缺乏陪護(hù)人員、交通不便利可能是重要原因。在許多西方國家，社區(qū)醫(yī)療中心可以為腫瘤患者提供醫(yī)療服務(wù)。而在我國，癌癥治療相關(guān)的手術(shù)、放化療、靶向治療等主要由三級醫(yī)院提供，由于門診費(fèi)用必須自費(fèi)，患者必須每月前往三級醫(yī)院辦理住院再進(jìn)行評估及治療，從而使醫(yī)療費(fèi)用可以報銷。因此，加強(qiáng)對二級醫(yī)院培訓(xùn)和支援，允許門診開展低風(fēng)險治療，減少其他不相關(guān)的住院醫(yī)療費(fèi)用可能是解決方案。

本調(diào)查表明，鱗癌與抗腫瘤治療的可接受性之間沒有統(tǒng)計學(xué)上的聯(lián)系，這緣于接受和拒絕治療的鱗癌患者占比相似。顯然，鱗癌患者拒絕治療的比例更高，且有增加的趨勢。就調(diào)查結(jié)果而言，放化療是最不易被接受的治療方案，而除放化療之外，進(jìn)展期鱗癌缺少其他治療方案。目前廣泛采用的紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合鉑類的化療方案不良事件相對頻繁，這可能是鱗癌患者拒絕治療比例高的原因。除了廣泛的早癌篩查并手術(shù)切除外，似乎沒有其他解決方案。在接受抗腫瘤治療的患者中，完成一線標(biāo)準(zhǔn)治療和后續(xù)維持治療的患者比例，治療方案是否為首選，而不是廉價的這些問題并沒有納入調(diào)查范圍，因此現(xiàn)實(shí)只會更糟。值得慶幸的是，近2年來擴(kuò)大了基本醫(yī)療保險報銷藥品目錄，通過招標(biāo)、談判和集中采購等方式降低了藥品價格，減少了患者自付費(fèi)用［17］。這些措施對改善腫瘤患者治療可接受性的程度尚待調(diào)查。

本文首次報告了前往粵北人民醫(yī)院就診肺癌患者的生存狀況，研究顯示由于社會人口學(xué)因素及臨床因素的影響，診斷時早期病例少，放棄治療的病例多，這些原因致使就診的肺癌患者生存率過低。由于社會人口學(xué)因素影響肺癌患者預(yù)后，同樣的情況在其他惡性腫瘤中也必然存在。為了實(shí)現(xiàn)醫(yī)療的公平性和改善腫瘤患者的預(yù)后，社會人口學(xué)因素和臨床因素一樣不容忽視。本研究也存在一定局限性，首先，由于不同地區(qū)存在人口結(jié)構(gòu)、地理特征、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平等差異，單中心、回顧性研究有一定局限性。其次，除本研究納入的研究因素外，其他因素如患者的性格、教育背景、治療偏好等均可能影響患者對抗腫瘤治療的依從性。第三，2018年以來，17 種納入國家談判品種的抗癌藥物平均降價了56.7%［17］。然而，由于隨訪時間所限，2018年及以后的數(shù)據(jù)并未包括在這項(xiàng)研究中，這些數(shù)據(jù)可能會使結(jié)論存在一定的局限性。