超劑量毒性中藥臨床使用情況分析及干預對比

周 蓉

毒性中藥系指毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近，使用不當會致人中毒或死亡的中藥。隋·巢元方《諸病源候論》所記載：“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂，于人為害者，亦能殺人。”即明確指出“毒”即為藥害[1]。2015年版《中華人民共和國藥典》共收載毒性中藥83種，其中大毒有10種，有毒有42種，小毒有31種[2]。根據中醫“以毒攻毒”的原則，毒性中藥廣泛應用到臨床之中，用于很多疑難雜癥的治療。隨著中藥不良反應的報道逐年呈上升的趨勢，毒性中藥的使用不當也逐漸被大家所關注。李嬈嬈等[3]經統計后發現，1949—2008年毒性藥物使用不當造成的不良反應占中藥不良反應的15.5%。正確對待中藥的毒性，重視臨床毒性中藥的不良反應，加強對毒性中藥劑量和使用途徑的管理，是安全用藥的保障。根據2015年版《中華人民共和國藥典》毒性中藥規定的劑量范圍，結合成都第七人民醫院臨床用藥情況，現對本院31種毒性中藥超劑量使用情況進行調查并分析。

1 資料與方法

1.1 數據來源根據HIS系統數據抽取全部的2019年5月—2019年10月中藥門診處方2426張及住院醫囑1315張，回顧性地對處方中含有毒性中藥的731張門診處方和514張住院醫囑進行挑選，對其中高于毒性中藥規定劑量上限的200張門診處方和252張住院醫囑進行分析與討論。

1.2 方法①統計上述超劑量毒性中藥飲片和毒性中藥免煎劑在門診處方、住院醫囑和外用給藥途徑中的使用頻次和頻率，并分別對頻次和頻率進行F檢驗，分別計算出P值。其中超劑量使用頻率(%)=頻次/3741×100%。②統計上述超劑量毒性中藥的具體品種、毒性大小及在門診和住院中的使用劑量。③對含有毒性中藥的門診處方和住院醫囑進行篩選，統計出超劑量比例排名前5位的毒性中藥，統計其超劑量使用比例(%)=超劑量張數/含有此毒性中藥的張數×100%。④與本院規定劑量相比，統計出超劑量使用程度較高的毒性中藥并進行排序。⑤對各科室使用毒性中藥的情況進行分析，得出超劑量毒性中藥使用率最高的科室；按其超劑量毒性中藥功效進行分類，總結出使用率最高的六大類及其給藥途徑。⑥干預措施后抽取全部2019年11月和12月的數據對比超劑量毒性中藥所占比例。其中所占比(%)=超劑量毒性中藥門診處方和住院醫囑張數/調查時間內門診處方和住院醫囑總張數×100%。

2 結果

2.1 超劑量毒性中藥飲片和超劑量毒性中藥免煎劑對比對超劑量毒性中藥飲片和免煎劑分別從頻次和頻率利用單因素方差分析，均得到P<0.01。無論是在門診處方還是住院醫囑中，超劑量毒性中藥使用頻率飲片大于免煎劑，且給藥途徑多為外用，比例高達81.27%。超劑量毒性中藥免煎劑多在住院醫囑中內服使用，外用比例僅為7.32%，P<0.01，2組之間差異有統計學意義。見表1。

表1 超劑量毒性中藥分布情況

2.2 超劑量毒性中藥的品種和常用劑量根據本院規定考核的31種毒性中藥劑量范圍，除了未使用的9種毒性中藥以外，超劑量使用的毒性中藥一共有19種，占本院毒性中藥品種數的61.3%。其中根據毒性劃分有毒的9種，有小毒的10種，說明臨床上廣泛存在毒性中藥超劑量使用的情況。其中超劑量使用的毒性中藥中，含2種使用劑量的有10種，含3種使用劑量的有5種。見表2。

表2 超劑量毒性中藥的品種和使用劑量分布

2.3 超劑量毒性中藥使用比例前3名毒性中藥涉及門診處方和住院醫囑全部超劑量使用，排名前5名的超劑量毒性中藥品種在門診處方和住院醫囑上有著一致性。在臨床使用過程中除酒仙茅超劑量全部用于內服以外，其他4種毒性中藥多用于外用方。見表3。

表3 超劑量毒性中藥使用比例排名

2.4 超劑量毒性中藥使用倍數大于或等于3倍上限劑量的毒性中藥具體使用情況如表4所示。這15種毒性中藥使用的最高劑量均為30 g，超量程度最高的毒性中藥是超過上限劑量10倍，有2種。一共有18種毒性中藥超上限劑量的2倍及以上。其中川楝子、鹽吳茱萸、醋艾葉、艾葉的使用劑量也是本次篩選出的超劑量使用頻次最高的前4名且均為外用給藥。

表4 超劑量毒性中藥使用倍數和使用頻次

2.5 超劑量毒性中藥使用科室及所屬功效分布此次分析發現超劑量毒性中藥使用最多的科室為中醫科，有少量的重癥醫學科、呼吸內科、兒科、風濕免疫科等。按毒性中藥的功效分類，以超劑量使用頻率高低排序，排名前6位除了化痰止咳平喘藥，超劑量使用頻率與外用給藥途徑頻率均呈正比，且外用比例占此類功效的80%以上。而化痰止咳平喘藥外用比例僅為38.24%，此類藥雖然包括5種毒性中藥，但其中涉及白果仁超劑量的33張門診處方和7張住院醫囑給藥途徑均為100%內服，而白附片和燀苦杏仁的內服比例也分別為54.54%和41.17%。因此在外用使用頻率中明顯低于其他5類。其中溫里藥鹽吳茱萸和理氣藥川楝子雖為功效內的單味藥，但涉及本院常用的外熨方，因此超劑量使用頻率也較高。而平肝息風、活血化瘀、補虛藥等使用頻率與外用頻率均低于1%，即未做對比。見圖1。

圖1 超劑量毒性中藥按功效對比使用頻率

2.6 干預措施前后超劑量毒性中藥所占比例干預措施后，根據HIS系統提供數據進行分析得到2019年11月的915張門診處方中有69張毒性中藥超劑量，462張住院醫囑中有64張毒性中藥超劑量；而12月的784張門診處方和227張住院醫囑中超劑量毒性中藥分別為84張和15張。超劑量毒性中藥所在此大類的比例見表5。

表5 干預措施前后超劑量毒性中藥所占比例

3 討論

隨著毒性中藥不良反應為大家所重視，從安全用藥上更應該對超劑量毒性中藥從使用劑量和使用途徑上進行監管，減少不良反應發生的源頭，做好合理用藥，更好地服務于臨床。從本次調查結果中得出超劑量毒性中藥免煎劑的住院醫囑多為內服，雖然價格高于飲片，但沖服方便而易于接受。而對于毒性中藥飲片來說，醫生秉承內外同治，毒性中藥超劑量使用多用于外洗、漱口、泡酒涂抹等，因此外用占比較大，這也基于醫生的用藥習慣。而在內服方面臨床醫生還是比較謹慎。

超劑量使用的毒性中藥各藥中，制川烏和制草烏同為祛風寒濕藥，雖然使用率不大且多相須為外用，用于心腹冷痛、跌打損傷等。而內服較少，劑量為15 g，常用于寒邪偏盛的風濕痹痛之尪痹和骨痹等。在治療風濕性疾病中多為使用[4]。由于此類毒性中藥含有烏頭堿，應用不當易造成心臟毒性作用。介于超劑量程度最高(高達10倍)和所涉及的處方和醫囑100%超量，臨床上還是要權衡療效和毒副作用之間的劑量問題。

酒仙茅使用過程中100%超劑量，全部為內服。臨床醫生在診治腰痹、早泄過程中，結合平時用藥經驗，發現按《中華人民共和國藥典》規定劑量未達到所需的療效。因此加大使用劑量來達到臨床治療效果，這可能與藥材的產地、炮制不同導致療效不同有關。酒仙茅30 g的內服劑量也在本院使用過程中未見不良反應報道，使用較為合理。

我院刁本恕名老中醫傳承室常用的外熨方里多用鹽吳茱萸30 g等加姜蔥酒鹽各2兩，用于脾虛失運或中風等癥；而用于食療的燉湯方中，用歸腎經的白果仁30 g配合入肺經的百合等藥,加以瘦肉和鴨郡肝同燉，取其潤肺定喘,金水相生，臨床上多用于肺虛咳嗽及腎虛咳喘等癥；處方中炒露蜂房用以30 g漱口，外用于心腎陰虛及口腔炎等；洗浴方中苦杏仁大劑量外用煎水洗腳宣肺祛痰，使用“多元療法”治療咳嗽[5]。以上毒性中藥超劑量使用多于名老中醫經驗方有關，在臨床治療過程中也取得了很好的療效。

2015年《中華人民共和國藥典》規定了毒性中藥內服的用量，外用多表述為適量，未有明確的劑量參考。需要臨床醫生根據中醫辯證論治，結合患者的體質和病勢等，對外用毒性中藥的劑量做出合理的考量。雖然外用毒性中藥多為透皮吸收，但介于所含有的成分，如烏頭堿或苦杏仁苷里分解的氫氰酸等，也存在于過敏或毒性反應。要同時加強毒性中藥內服和外用的不良反應監測，采取中病即止的原則，最大程度上合理使用毒性中藥的療效而將毒副作用降之最低甚至于不顯現。毒性中藥外用的劑量和使用天數對臨床醫生自身的業務水平提出了更高的要求。毒性中藥的安全性與炮制方法密切相關，應嚴格遵守《中華人民共和國藥典》的規定。駱劍蛟等[6]提出過設立科學的技術參數和輔料的標準量化，來規范毒性中藥的炮制工藝。

此次回顧性分析中發現毒性中藥超劑量使用還與臨床醫生的習慣性用藥有關。如2015年《中華人民共和國藥典》規定鹽吳茱萸上限劑量為5 g，醫生由于習慣性用藥劑量為6 g；或制天南星上限劑量為9 g，醫生開具處方為10 g；亦或土鱉蟲上限劑量為10 g開具成12 g；白附子規定上限劑量6 g開具成8 g。這些都將加大超劑量處方的比例。探其原因，還是由于醫生混淆2015年《中華人民共和國藥典》規定的31種毒性中藥的上限劑量。醫生要在日常工作中熟練掌握毒性中藥的上限劑量。

針對發現的問題，采取了干預措施。加強臨床處方點評，使用超劑量毒性中藥加深與醫生的溝通。加大業務學習的同時打印毒性中藥規定劑量紙質版提供依據，系統電子處方設置劑量上限的毒性中藥會自動簽字。但只有醫生電子簽字而沒有修改日期。雖然不完善還是對醫生起到警示的作用。藥師復核時還是會詢問是否執行醫囑并且讓醫生完善雙簽字。對于需要超劑量使用的情況以謹慎態度對待。干預后11月和12月的毒性中藥超劑量比例有所下降，初見成效。但12月的門診超劑量處方有所增加是由于冬季寒痹凝滯的患者比例有所增加。臨床上多用麻黃、桂枝、細辛配艾葉用于外洗浴足；黃芪、白術、防風配艾葉加姜蔥各2兩熏洗，郁熱汗出而散之。此情況在合理范圍內，使用中未發生不良反應。

4 建議

對毒性中藥規定的劑量范圍，在開具處方過程中醫生應自查是否超劑量使用。如結合臨床確實需要超劑量使用，則主動雙簽字，減少審方后發現超劑量，讓患者來回簽字，延長了患者就診時間，避免出現不必要的醫患糾紛。對使用毒性中藥的醫生設置職稱權限，讓中級及以上職稱的醫生開具，可行性有待進一步討論。

對待超劑量毒性中藥，中藥師不僅僅只是提醒醫生做好雙簽字的工作，而是做好合理用藥的監督。同時如在審方過程中遇到超劑量處方或醫囑需雙簽字時在窗口要注重和患者的溝通技巧，仔細闡述原因及處理方式，在傳達合理用藥理念的同時，要協調好醫生、患者、藥師三方面的關系。在門診中，要求我們門診中藥師，對待超劑量處方要格外仔細，交待清楚用法和煎煮方法，保障用藥安全。調配時調配人員和中級職稱人員需要共同簽字。對于第一次使用外用方的患者一定要叮囑只能外用不能內服，且使用后仔細清洗煎煮器皿。因為毒性中藥多為有毒及小毒的中藥，超劑量使用時會加大中毒機率。未清洗器皿而直接熬制內服藥時，會有毒性成分殘留，從而影響呼吸或循環系統等，使不良反應的發生率增加。

在住院患者中，如有外熨方出現過敏等不良反應時，要求當班護理人員及時跟醫生溝通，及時而準確地調整用藥方案，降低不良反應帶來的后果。

干預措施要落實到人頭，并定期對干預結果跟之前的數據進行對比。干預后主要是減少了對模糊上限劑量的干擾，醫生也能主動雙簽字，但臨床中超劑量毒性中藥外用方的比例還是大于內服。后期是否能制定毒性中藥外用合理上限劑量作為參考，也是值得期待的，能更好地指導臨床安全用藥。此次干預時間較短，樣本數量較少，毒副作用影響有待進一步考查。筆者下一步準備加大樣本量的觀察，對毒性中藥不良反應隨時檢測，切實落實中藥不良反應監測管理制度，保障毒性中藥的使用安全。