健心平律丸對心房顫動患者金屬基質蛋白酶-2、血清熱休克蛋白70表達的影響*

燕竹青 何緒屏 陳穎穎 焦萁薈

心房顫動(Atrial fibrillation，AF)簡稱房顫，房顫時心臟的電重構和結構重構被認為是其主要機制，心房結構重構的主要表現為心肌纖維化。有研究表明[1]房顫發生和維持過程中，金屬基質蛋白酶(Metalloproteinase，MMP)發揮重要作用，其中MMP-2與心房心肌纖維化具有密切相關性。亦有研究顯示[2]熱休克蛋白(Heat shock protein,HSP)在細胞應激反應、內源性保護、炎癥免疫等方面與心血管疾病相關，血清HSP70水平與心房顫動關聯密切。我院院內制劑健心平律丸依據中醫理論治療房顫已近20年。本研究主要觀察健心平律丸對房顫患者血清MMP-2、HSP70的影響，以進一步研究健心平律丸在心房重構方面對心臟保護的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年12月—2018年12月在深圳市中醫院門診及住院部治療的永久性心房顫動患者80例，按照隨機對照原則根據隨機數字表法分組，分別為治療組40例與對照組40例。均詳細告知患者試驗事項，得到患者同意并簽署知情同意書。2組患者年齡、性別、病程、體質量指數(BMI)、心臟結構等一般情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 (例，

1.2 診斷標準西醫診斷參考2016年ESC房顫管理指南中心房顫動診斷標準。中醫證候標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》[3]中氣虛痰瘀證診斷標準。

1.3 納入標準西醫診斷符合房顫-永久性房顫診斷標準，中醫辨證分型符合氣虛痰瘀阻滯者。

1.4 排除標準排除先天性心臟病、瓣膜性心臟病、心肌病、慢性心力衰竭(心功能NYHA分級III-IV級)、預激綜合征、II度及以上心臟傳導阻滯、甲狀腺功能異常、腦血管病急性期、嚴重腎功能不全、嚴重電解質紊亂、慢性阻塞性肺疾病；因病情需要，需立即電轉復者、精神異常者；對治療用藥有禁忌證、過敏等不良反應者。

1.5 脫落標準①患者自己要求放棄試驗者；②試驗過程中出現不良反應或者過敏反應者；③治療中患者未按要求用藥。本試驗過程中無脫落病例。

1.6 治療方法對照組服用琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康公司，47.5 mg，每日1次)控制心率，華法林鈉片(芬蘭奧立安公司 監測國際標準化比值INR2.0～2.5)抗凝或新型口服抗凝藥物(達比加群酯片、利伐沙班)。治療組在常規西藥治療上聯合服用健心平律丸(本院院內制劑)每次6 g，餐后服，每天3次；健心平律丸由深圳市中醫院制劑室提供(批號20150420)(主要成分：太子參、麥冬、五味子、遠志、酸棗仁、三七等)。2組均以12個月為一個療程。

1.7 觀察指標①血清MMP-2、HSP70水平檢測：2組患者均于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml(非抗凝管)，室溫下自然凝固10～20 min，常溫下以3500 r/min速度離心15 min后，分離血清后置于冰箱-40 ℃保存。檢測試劑及方法：應用ELISA檢測試劑盒，按照試劑盒說明書進行操作，檢測患者血清中MMP-2(美國Biosourse公司提供)及熱休克蛋白70(芬蘭Orion Dignostics公司提供)水平。②其他指標：心律、心率、心電圖、心臟彩超、肝腎功能、電解質、凝血功能、三大常規。

2 結果

2組治療前MMP-2、HSP70差異無統計學意義(P>0.05)；對照組治療前后MMP-2、HSP70相比，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組治療前后MMP-2、HSP70比較，差異有統計學意義(P<0.05)；2組治療后MMP-2、HSP70比較，有顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后MMP-2、HSP70水平比較 (例，

3 討論

心房顫動(房顫)發生和維持時的心房結構重構目前研究較多，心房結構重構的關鍵在于心房纖維化。金屬基質蛋白酶-2(MMP-2)和心房纖維化有密切相關性，部分研究提示房顫患者的心房組織MMP-2蛋白表達量明顯增高，MMP-2活性升高，引致正常的細胞外基質成分減少，導致異常結締組織和膠原蛋白合成增加，導致心肌結構重塑[4]。本研究顯示，2組治療后血清MMP-2 水平較治療前下降，表明在心房顫動的形成過程中 MMP-2升高，心房組織細胞外基質成分降解增加，異常膠原蛋白合成增加，從而導致心肌纖維化，引起心房顫動的發生。2組治療后MMP-2水平均降低，治療組降低明顯，說明健心平律丸可能通過抑制MMP-2 表達，減輕心房心肌纖維化的發生，進而改善心房結構重構。

Giffard等[3]的研究發現，熱休克蛋白-70(HSP70)通過阻斷細胞多個凋亡途徑，阻止心房結構重構的進程。宋偉等[5]通過大白兔動物實驗研究發現，心肌HSP70可抑制KCa3.1mRNA和蛋白的增加，從而使心肌細胞的動作電位、有效不應期縮短及頻率適應，提示HSP70可通過調節離子濃度減少電重構，從而減緩房顫的發生和維持。本研究顯示，2組治療后HSP70水平升高，治療組升高明顯，說明健心平律丸可能通過上調HSP70水平表達改善心房重構、減少電重構。

房顫大部分屬中醫“心悸”“怔忡”“心動悸”范疇，國醫大師鄧鐵濤教授認為本病病機為氣陰虧虛，心神失養，加之痰飲瘀阻心脈，擾亂心神，以氣陰虛為本，痰瘀閉阻為標，治療以溫膽湯為主方治療[6]。健心平律丸即以此理論依據在溫膽湯基礎上加減化裁而成。何緒屏等[7]研究提示健心平律丸具有提高心肌AQP4 水平，降低心肌細胞水腫，減緩心律失常的作用。本研究結果提示健心平律丸可能通過下調 MMP-2 表達及上調HSP70表達抑制心肌纖維化，改善心房重構，減少電重構，從而對心房顫動發揮防治作用。