阿加曲班對急性腦梗死患者Hcy、hs-CRP 及FIB 水平的影響

朱月敏 劉娟 尹航 殷顯德 劉猛 盧雙動 袁亞松 韓建鵬 王姣姣

(1.河北省涿州市醫院神經內科，河北涿州 072750；2.河北省保定市第二中心醫院急診內科，河北涿州 072750；3.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院急診科，北京 100038)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction,ACI)是指大腦供血不足引起的腦缺血缺氧進而造成腦組織壞死，是一種嚴重危害人類健康的常見腦血管疾病[1]。隨著人民生活水平的提高，該病患病率呈明顯上升趨勢。ACI 常并發動脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病，具有發病率高、死亡率高，高復發傾向等特點，對患者及其家屬生活造成嚴重影響[2]。因此，研發新的治療藥物對于提高ACI 患者存活率和改善預后具有重要意義。

阿加曲班是一種新型直接凝血酶抑制劑，具有起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優點，能有選擇、可逆地與凝血酶催化活性位點結合，不依賴體內抗凝血酶水平，直接抑制凝血酶。可抑制凝血酶介導的內皮素-1 的釋放，促進血管內皮恢復，增加缺血部位的腦血流量，縮小缺血半暗帶，促進神經功能恢復[3]。2004 年ARGIS-1 研究結果證實阿加曲班在急性缺血性卒中提供了安全的抗凝治療[4]。2012 年Stroke 雜志指出阿加曲班和靜脈注射tPA 聯合治療對中度神經功能缺損的患者是安全的，并且比單獨應用tPA 效果更加顯著[5]。探討阿加曲班對ACI 患者的影響，為治療ACI 提供更多選擇。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2016 年4 月至2018 年4 月收治的急性腦梗死患者72 例。其中，男性40 例，女性32 例，平均年齡(62.3±16.7)歲。按照入院順序將患者分成兩組：阿加曲班治療組（研究組）及常規治療組（對照組），每組各36 例。兩組患者在年齡、性別、病情嚴重程度、并發疾病等方面差異無統計學意義，具有可比性。該項研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 入選和排除標準

入選標準：18～80 歲腦梗死患者；符合臨床診斷標準并經頭部CT 或者MRI 證實；伴有肢體運動障礙；無精神和意識障礙。排除標準：發病前有嚴重感染及出血傾向者；對阿加曲班過敏者；合并肺栓塞、心肌梗死者；嚴重肝腎功能衰竭患者；長期應用激素患者；惡性腫瘤或預計生存期不到3 個月者，近期手術者；妊娠、哺乳期患者。

1.3 治療方法

對照組患者入院后進行調節水電解質平衡、控制血壓及血糖和降脂常規治療，給予阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣和丹參川芎嗪注射液等藥物。研究組患者在常規治療的基礎上增加阿加曲班治療。第1、2 天，將60mg 阿加曲班注射液加到500mL生理鹽水中，用輸注泵靜脈滴注24h；第3、4、5 天，將阿加曲班注射液(10mg)加到生理鹽水(100mL)中，在3h 內完成泵注，2 次/d；第6、7、8、9、10 天，將阿加曲班注射液(10mg)加到生理鹽水(100mL)中，在3h 內完成泵注，1 次/d。阿加曲班治療共用10d，常規治療共用28d，在治療完畢后再進行療效評價。

1.4 評定指標

（1）神經功能缺損評分。根據美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分標準對神經功能缺損進行評分。分別評定治療前和治療后患者的神經功能缺損程度。（2）Hcy、hs-CRP 及Fib 水平檢測。在治療前及治療后采集患者清晨空腹時肘靜脈血8mL，分為兩管各4mL。一管含有分離膠，另一管含枸櫞酸鈉抗凝溶液，3000r/m 離心10min，分離血清或血漿并于-80℃冰箱保存備用。運用循環酶法檢測血清Hcy 水平，所用儀器是日立7600 全自動化生化分析儀。所用試劑盒來自四川邁克生物有限公司。運用乳膠比濁法檢測血清hs-CRP 水平，檢測儀器日立7600 全自動化生化分析儀，試劑來源于西班牙Biosystems S.A.。采用RAC-100 全自動凝血儀檢測血漿Fib 水平，試劑購自長島生物有限公司。所有操作均是參考試劑盒說明書嚴格執行。

1.5 療效判定標準

基本治愈：NIHSS 評分降低≥90%；顯著進步：45%＜NIHSS 評分降低＜90%；進步：18%＜NIHSS 評分降低≤45%；無變化：NIHSS 評分降低≤18%。總有效率=（基本治愈數+顯著進步數+進步數）/總患者數×100%。

1.6 統計學分析

采用SPSS17.0 統計軟件進行數據分析。計數資料采用頻數和率表示，組間比較采用PearsonX2檢驗。計量資料用均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05 表示差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

阿加曲班治療組總有效率為91.67%，高于對照組的72.2%，差異具有統計學意義（X2=6.400，P=0.024），見表1。

2.2 兩組治療前后神經功能缺損評分比較

兩組患者治療前的神經功能缺損評分比較的差異無顯著性（P＞0.05）。治療后，兩組患者的神經功能缺損評分均明顯降低（P＜0.05），且阿加曲班治療組患者的神經功能缺損評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床治療效果比較

表2 兩組患者治療前后神經功能缺損評分比較（）

表2 兩組患者治療前后神經功能缺損評分比較（）

注：與本組治療前比較，***P＜0.001；與對照組治療后比較，###P＜0.001。

2.3 兩組治療前后血清Hcy、hs-CRP 及血漿Fib 水平比較

治療前，對照組和阿加曲班治療組患者的血清Hcy、hs-CRP 及血漿Fib 水平比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清Hcy、hs-CRP和血漿Fib 水平均明顯降低（P＜0.05），且阿加曲班治療組患者血清的Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后Hcy、hs-CRP 及Fib 水平比較（）

表3 兩組患者治療前后Hcy、hs-CRP 及Fib 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與對照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

3 討論

腦梗死發病率約為100～200 人/10 萬人，其中10%～14%的患者年齡在18～45 歲之間。ACI是由大腦供血的血管阻塞引起的，可通過計算機斷層掃描(CT)血管造影和磁共振血管造影(MRI)無創檢測[6,7]。ACI 在中國老年人中發病率較高，若未及時有效治療，預后較差，并且患者身體健康和生活質量也會受到嚴重的影響。研究證實該病發生與脂質沉積和炎癥反應密切相關[8,9]。

溶栓、抗凝是治療腦梗死的常規方法，但神經功能損傷和復發問題仍是神經內科當前主要研究問題。2004 年ARGIS-1 研究結果證實阿加曲班在急性缺血性卒中提供了安全的抗凝治療[4]。在美國進行的一項應用阿加曲班聯合其他藥物治療近端顱內動脈閉塞的腦梗死患者的研究顯示，應用阿加曲班具有很好的治療效果和安全性[10]。國內研究結果顯示其在大動脈狹窄及后循環梗死中，效果明顯，無明顯嚴重不良反應[11]。研究發現，與對照組比較，阿加曲班治療組的總有效率明顯增加。目前，國際上已提出許多神經系統缺陷評分方法，其中NIHSS 評分是腦卒中患者神經功能評估量表之一，能有效反映患者神經功能缺損，準確判斷預后[12]。因此，NIHSS 已被廣泛用于ACI 患者的神經功能評分[13,14]。研究結果顯示阿加曲班治療后，ACI 患者神經功能缺損評分明顯降低，并且顯著低于對照組。以上研究結果表明阿加曲班可有效治療ACI。

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是半胱氨酸同系物，是一種含硫氨基酸，可循環轉化為蛋氨酸，也可轉化為磷酸嘧啶-5 所需要的半胱氨酸[15,16]。Hcy 在ACI 患者中呈高表達[17]，血清Hcy 濃度升高可損傷血管內皮細胞功能，導致血栓形成[18,19]。急性期反應蛋白能加速炎癥介質的釋放，激活免疫系統，與損傷程度密切相關，可作為評價ACI 起始發育的重要生物標志物。C 反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是一種用于臨床評估炎癥反應的常見急性期反應蛋白[20,21]；超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)的測定方法更精確、更敏感，其已成為心血管疾病最強有力的預測風險因子之一。纖維蛋白(fibrinogen,Fib)是一種凝血因子，也是肝臟產生的急性期反應蛋白，參與凝血[22]。Fib 濃度越高，全血粘度越高，加速血小板聚集和血栓形成，從而惡化腦梗死[23]。基于Hcy、hs-CRP和Fib 是監測急性腦梗死患者的重要生化指標，研究探討了阿加曲班治療對ACI 患者Hcy、hs-CRP和Fib 水平的影響。結果顯示，對照組和阿加曲班組治療后患者的血清Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 水平均發生明顯降低，且阿加曲班治療組患者血清Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 濃度更低。提示阿加曲班對ACI 患者血清的Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 水平抑制作用優于對照組藥物。

總之，阿加曲班對ACI 患者的治療作用機制可能與其調節血管內皮細胞功能、炎癥和抗凝有關。阿加曲班治療ACI 可提升總有效率，降低ACI 患者神經功能缺損評分以及血清Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 濃度。然而阿加曲班通過何種具體分子機制影響ACI 的發生發展仍需要進一步深入探討。