曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯合治療老年女性乳腺癌人表皮生長因子受體2陽性伴肺轉移患者的臨床研究

石晶晶，王宗寶，李長江，宋曉霞

1.青島市中心醫院（青島大學第二臨床醫學院）急救中心，山東青島266042；2.青島市中醫院急診外科，山東青島266033

乳腺癌是婦科發生率較高的一種惡性腫瘤，而患者中約30%具有人表皮生長因子受體2（HER2）陽性情況[1]。乳腺癌患者一旦出現HER2 陽性時，惡性程度升高，更容易發生轉移，且預后不佳[2]。近年來臨床推出了多種基因特異性治療手段和各類抗腫瘤藥物，其中曲妥珠單抗主要是通過重組DNA 衍生而成的1 種人源化單克隆抗體，可以組織HER2 的傳導，抑制腫瘤細胞生長[3]。吉西他濱屬于1 種細胞周期特異性藥物，可以降低核苷酸還原酶含量，減少脫氧核糖苷酸產生，加快腫瘤細胞死亡。紫杉醇是常見的抗腫瘤藥物，屬于1 種抗微管類藥物，主要應用于聯合治療中。本研究觀察在老年乳腺癌人表皮生長因子受體2（HER2）陽性伴肺轉移患者中應用曲妥珠單抗、吉西他濱、紫杉醇聯合治療的效果，為治療乳腺癌提供有效方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月—2019年12月期間在青島市中心醫院治療的200 例老年女性乳腺癌HER2 陽性伴肺轉移的患者，根據數字隨機表法隨機分為觀察組和對照組，每組100 例。觀察組年齡為60～71 歲，平均年齡為（65.9±2.6）歲；TNM 分期：66 例為Ⅱ期，34 例為Ⅲ期。對照組年齡為61～72 歲，平均年齡為（66.2±2.5）歲；TNM 分期：64 例為Ⅱ期，36 例為Ⅲ期。2 組患者年齡和TNM 分期差異均無統計學意義（＞0.05）。本研究得到青島市中心醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）經影像學和病理組織學檢查確診為乳腺癌伴肺轉移；（3）經免疫組化和病理檢查證實HER2 陽性；（4）卡氏評分70 分以上；（5）美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分2 分及以下；（6）簽署本研究知情同意書。符合上述全部項目的患者納入本研究。排除標準：（1）存在嚴重心、肝、腎器官功能障礙；（2）治療前接受相關放療和化療；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）嚴重感染性疾病；（5）對本研究藥物過敏；（6）左室射血分數60%以下；（7）預計生存時間少于6 個月；（8）伴有精神異常；（9）不配合治療中途退出者。符合上述任意1 項的患者不納入本研究。

1.3 治療方法 對照組采取曲妥珠單抗（國藥準字：J20160033；生產廠家：上海羅氏制藥有限公司）和吉西他濱（國藥準字：H20030104；生產廠家：江蘇豪森藥業集團有限公司）聯合治療，將5%的葡萄糖溶液（國藥準字：H51020636；生產廠家：四川科倫藥業股份有限公司）或者生理鹽水（國藥準字：H20103632；生產廠家：山東華魯制藥有限公司）與吉西他濱進行稀釋，在治療第1 天和第8 天靜脈滴注1 h，劑量為1 000 mg/m2，每3 周為1 個周期，連續治療6 個周期。靜脈滴注曲妥珠單抗，每周1 次，第1 周劑量為4 mg/kg，然后每周劑量調整為2 mg/kg，每3 周為1 個周期，連續治療6 個周期。觀察組采取曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇（國藥準字：H20043598；生產廠家：桂林輝昂生化藥業有限責任公司）聯合治療，其中妥珠單抗、吉西他濱的用法用量與對照組一致。將175 mg/m2的紫杉醇和5%葡萄糖溶液或者0.9%生理鹽水進行稀釋，稀釋液濃度保持在0.3 至1.2 mg/mL，然后靜脈滴注。每3 周為1 個周期，連續治療6 個周期。

1.4 觀察指標與方法

（1）血清腫瘤標志物和免疫功能檢測：在第1 次化療前和最后1 次化療結束后抽取患者空腹外周靜脈血3 mL，通過3 000 r/min 離心10 min，分離血清，置入冰箱保存待測。通過酶聯免疫吸附法[4]檢測血清腫瘤標志物指標，包括糖蛋白153（CA153）、癌胚抗原（CEA）、多肽特異性抗原（TPS）和糖蛋白125（CA125）。試劑盒購自美國羅氏公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。通過購自美國賽默飛公司的流式細胞儀和配套試劑盒檢測免疫功能指標，包括T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）和自然殺傷細胞（NK）。

（2）療效評價：根據WHO 制定的實體瘤療效評價標準[5]評價治療效果。進展（PD）：治療后CT 檢查顯示，最大的腫瘤直徑增加20%以上或出現新病灶；穩定（SD）：治療后CT 檢查顯示，最大的腫瘤直徑減少30%以下或增加20%以下；部分緩解（PR）：治療后CT 檢查顯示，最大的腫瘤直徑減少30%以上；完全緩解（CR）：治療后CT 檢查顯示，最大的腫瘤病灶消失。客觀緩解率=（CR 例數＋PR 例數）/總病例數×100%；臨床收益率=（CR 例數＋PR 例數+SD例數）/總病例數×100%。（3）不良反應：統計患者治療期間不良反應情況，包括肝損傷（外周血嗜酸性粒細胞≥6%、白細胞上升和淋巴母細胞轉化試驗陽性等）；腎功能異常（肌酐清除率下降，血清肌酐≥133mol/L 和尿素氮≥7.9 mmol/L 等）；骨髓抑制（白細胞＜4.0×109/L、血紅蛋白＜110 g/L 和血小板＜100×109/L 等）。

1.5 統計學分析 采用統計學軟件SPSS 21.0 對數據進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本 檢驗；計數資料以例數和百分率表示，采用2檢驗。＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者治療前后血清腫瘤標志物指標檢測值比較治療前2 組各項血清腫瘤標志物指標值差異均無統計學差異（＞0.05）；治療后2 組CEA、CA125、CA153和TPS 水平均明顯低于同組治療前（＜0.05），而觀察組CEA、CA125、CA153 和TPS 水平均明顯低于對照組（＜0.05）。見表1。

2.2 2 組患者治療前后免疫功能指標值比較 治療前2組各項免疫功能指標值差異均無統計學意義（＞0.05）；治療后2 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK 指標值均明顯高于同組治療前，而CD8+指標值低于同組治療前，差異均有統計學意義（＜0.05）；治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK 指標值高于對照組，而CD8+指標值低于對照組，差異均有統計學意義（＜0.05）。見表2。

2.3 2 組患者治療效果比較 在臨床治療客觀緩解率和臨床收益率上，觀察組均明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（＜0.05）。見表3。

2.4 2 組患者不良反應比較 在不良反應發生率上，觀察組均高于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。見表4。

3 討論

隨著社會的發展和生活方式的改變，乳腺癌患病人數逐漸增多，乳腺癌嚴重威脅患者的健康和生命，同時給家庭和社會帶來極大經濟負擔。HER2 基因會分泌出細胞表面蛋白HER2，在所有乳腺癌患者中約30%的HER2 基因水平較高，HER2 蛋白呈高表達狀態[6]。HER2 陽性是導致乳腺癌患者淋巴結轉移、病灶過大以及組織學分級差等預后不佳的影響因素之一[7]。現階段化療在治療乳腺癌中發揮了重要作用，可以在手術治療后進行輔助治療，或者患者無法耐受手術時起到代替手術的作用。乳腺癌患者在接受輔助化療后，能夠明顯減少腫瘤灶期，增加局部乳腺癌手術的切除率[8]。近年來新輔助化療得到廣泛應用，患者在手術前接受全身化療后能夠提高的治療癌癥效果，延長患者的生存時間。

曲妥珠單抗屬于人源化單克隆抗體，主要是針對HER2 受體的。曲妥珠單抗可以結合HER2 進入腫瘤細胞核，切斷HER2 循環通路，防止其進入腫瘤細胞膜，促進HER2 蛋白降解，繼而避免腫瘤細胞轉導為惡性表型[9]。同時，曲妥珠單抗還能夠在人體免疫細胞發揮作用，形成抗體依賴性細胞毒效應，加快免疫細胞的聚集并消滅腫瘤細胞。曲妥珠單抗作為新型靶向治療藥物，療效明顯，毒性較低，并且選擇性較強，有效彌補了HER2 過表達的乳腺癌細胞耐受化療和放療，進一步提高輔助治療效果[10]。吉西他濱是1 種抗代謝類藥物，具有周期特異性，具有和阿糖胞苷相似的化學結構。吉西他濱主要在腫瘤細胞S期發揮作用，能夠切斷組織G1 期向S 期的進展過程，對于較多實體瘤存在顯著的細胞毒效應，屬于廣譜抗代謝藥物[11]。紫杉醇是常見的抗腫瘤藥物，屬于抗微管類的一種，能夠加快紡錘體在管蛋白亞單位內的聚集，促進微管裝配。即便在正常微管裝配過程中缺少所需介質也可以發揮相應作用，最終形成無功能，穩定性較高的微管[12]。本研究顯示，觀察組客觀緩解率和臨床收益率均高于對照組。表明曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯合治療對老年乳腺癌HER2 陽性伴肺轉移患者具有良好療效。但本研究顯示，觀察組不良反應發生率高于對照組，這可能與觀察組加用紫杉醇有關，進一步增加了相關毒性，同時可能與本研究均為老年患者有關，由于老年患者的機體功能出現隨齡性下降，出現不良反應的風險更高。

表1 2 組患者治療前后血清腫瘤標志物指標檢測值比較（±s）

表1 2 組患者治療前后血清腫瘤標志物指標檢測值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別 CEA（ng/mL）治療前 治療后CA125（IU/mL）治療前 治療后CA153（IU/mL）治療前 治療后TPS（IU/mL）治療前 治療后對照組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=100）觀察組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=100）11.25±1.23 11.18±1.30 7.41±0.95△5.14±0.62△▲73.28±5.69 73.35±5.64 43.58±4.62△26.95±3.68△▲68.32±5.74 68.29±5.63 48.36±4.26△29.47±3.39△▲422.56±114.28 423.48±113.87 345.63±55.36△225.96±52.78△▲

表2 2 組患者治療前后免疫功能指標值比較（±s）

表2 2 組患者治療前后免疫功能指標值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別 CD3+治療前 治療后CD4+治療前 治療后CD8+治療前 治療后CD4+/C治療前 治療后CD8+治療前 治療后對照組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=100）觀察組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=100）53.47±8.51 53.24±8.65 55.41±6.98△.67.53±8.79△▲30.52±3.36 30.87±3.48 32.24±4.20△42.63±6.95△▲34.53±6.53 33.28±6.84 33.61±5.98△29.47±5.42△▲0.93±0.35 0.91±0.27 0.98±0.36△1.38±0.45△▲13.38±4.62 13.84±4.57 14.96±5.74△24.64±6.48△▲

表3 2 組患者治療效果比較[例(%)]

表4 2 組患者不良反應發生比較[例(%)]

腫瘤細胞異常所產生的物質就是腫瘤標志物，在健康人體中水平呈低表達，腫瘤標志物的表達水平和疾病發展和預后密切相關。CEA 在胃、乳腺和肺等腫瘤細胞中廣泛表達，CA125 是反映卵巢癌的標志物之一，具有較高的特異性。在約44%的乳腺癌和部分卵巢癌患者中，CA153 水平呈高表達狀態。TPS 是反映腫瘤生物學行為的有常見標志物之一，在腫瘤細胞快速增長時期呈高表達狀態。本研究顯示，觀察組治療后CEA、CA125、CA153 和TPS 水平均低于對照組，表明曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯合治療可有效抑制腫瘤標志物分泌，減少腫瘤生長。人體的免疫功能狀態與腫瘤細胞的發生和轉移存在密切聯系，由于免疫功能具有明顯的抗腫瘤及抗感染效應，因此臨床也將免疫功能指標作為評價治療效果的關鍵指標。細胞免疫在機體發揮抗腫瘤作用的主要是T淋巴細胞介導的，因此外周血T 淋巴細胞亞群水平能夠良好反映機體免疫狀態。免疫抑制在乳腺癌患者比較常見，其免疫功能比健康人群大幅降低，外周血T 淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著表達于健康人群，NK 細胞呈低表達，而CD8+明顯上升。本研究結果顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 水平高于對照組，CD8+低于對照組，體現了曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯合治療有利于改善患者免疫功能，減輕免疫抑制，對抑制腫瘤細胞生長具有積極作用。

綜上所述，曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯合治療老年乳腺癌HER2 陽性伴肺轉移患者，有利于改善機體免疫功能，促進腫瘤標志物水平的下降，具有良好的治療效果。本次研究的特色在于分析了曲妥珠單抗、吉西他濱、紫杉醇聯合療法對老年乳腺癌HER2陽性伴肺轉移患者免疫功能和血清腫瘤標志物的影響。但不足之處是觀察的樣本量有限，且缺乏遠療效觀察，后續研究中應擴大樣本量，延長觀察病例的時間，完善本研究，為臨床廣泛應用曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯合治療老年乳腺癌HER2 陽性伴肺轉移提供依據。