活血化瘀法治療出血性腦卒中臨床療效的Meta分析

齊景馨 俞睿 毛冬雪 祝美珍 曾憲晶 (廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

出血性腦卒中指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，是腦血管病中最急危重者，占腦血管疾病的20%～30%〔1〕，常好發(fā)于50～70歲中老年人且有逐步年輕化趨勢(shì)。近年來，腦卒中已成為我國(guó)居民首要死亡原因，其治療費(fèi)用高昂且缺少特效藥，致殘率、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)給患者家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)〔2，3〕。腦卒中屬于中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，而歷代醫(yī)家認(rèn)為瘀血在腦卒中的發(fā)病中起著重要作用，其既是病理產(chǎn)物，又是致病因素〔4〕，如《素問·調(diào)經(jīng)論》：“血之與氣并走于上，則為大厥，厥則暴死，氣復(fù)反則生，不反則死。”《靈樞·經(jīng)脈》：“人始生，脈道以通，血?dú)饽诵小?jīng)脈者，所以能決生死，不可不通。”出血性腦卒中多是“ 血與氣并走于上”，亂于腦竅，氣機(jī)不暢，血?dú)饧な帲j(luò)脈損傷，血溢脈外，積而成瘀。研究表明，活血化瘀法不僅有助于瘀血的消散和吸收，還可以減輕其病理反應(yīng)，縮短因瘀血導(dǎo)致的疼痛、腫脹等病理過程〔5〕。目前對(duì)活血化瘀法治療出血性腦卒中的臨床試驗(yàn)報(bào)道較多，但由于樣本量有限，質(zhì)量不一，且各指標(biāo)療效評(píng)價(jià)不一，缺乏一定的說服力。因此，本研究通過收集活血化瘀法治療出血性腦卒中的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，以便在臨床上為出血性腦卒中患者選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨柑峁┭C醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)VIP、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)Wanfang、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM中有關(guān)活血化瘀法治療缺血性腦卒中臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文檢索詞為“活血化瘀法，活血化瘀，出血性中風(fēng)，腦出血”等；英文檢索詞為“Huoxue Huayu therapy、Promoting blood Circulation and removing blood stasis、Hemorrhagic stroke 、Cerebral hemorrhage”等，文獻(xiàn)檢索2007年1月至2018年6月。手動(dòng)檢索系統(tǒng)綜述的參考文獻(xiàn)，以納入盡可能全面的研究。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無論是否為隨機(jī)、單盲、雙盲，文種限定為中文和英文；②研究對(duì)象：出血性腦卒中患者，有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者的年齡、性別、病例來源等不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組以活血化瘀法為主(可配合常規(guī)治療、西藥)，對(duì)照組以常規(guī)療法、西藥；④結(jié)局指標(biāo)：以臨床療效、神經(jīng)功能缺損、血腫量比較、血瘀證比較等。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、理論性文獻(xiàn)；②其他無關(guān)文獻(xiàn)；③非治療性臨床研究、實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；④重復(fù)文獻(xiàn)；⑤非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；⑥干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；⑦試驗(yàn)組不以活血化瘀療法為主，或?qū)φ战M包括活血化瘀療法。

1.4數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。按照J(rèn)adad評(píng)分量表〔6〕進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，數(shù)據(jù)由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)自提取，若出現(xiàn)分歧則與第三評(píng)價(jià)者協(xié)商處理。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：①隨機(jī)性：滿分為2分，由計(jì)算機(jī)或隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生的隨機(jī)序列得2分；試驗(yàn)雖提到隨機(jī)分配卻未交代產(chǎn)生隨機(jī)序列方法得1分；采用交替分配病例方法的半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)得0分。②盲法：滿分為2分，描述了雙盲具體方法且認(rèn)為是合理的得2分；試驗(yàn)僅提及“盲法”得1分；試驗(yàn)盲法方法不恰當(dāng)或未提及盲法得0分。③退出與隨訪情況：滿分為1分，詳細(xì)描述了退出與失訪的病例數(shù)和退出理由得1分，沒有提及退出或隨訪得0分。共5分，且3分以上定為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 根據(jù)Cochrane國(guó)際協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)使用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)使用比值比(OR)，統(tǒng)計(jì)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用χ2分析各研究間的異質(zhì)性，若I2<50%，P>0.10則采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，P<0.10則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制漏斗圖，觀察納入研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照以上檢索方法初得317篇文獻(xiàn)，將文獻(xiàn)均導(dǎo)入Endnote X7并去除重復(fù)文獻(xiàn)后，所得文獻(xiàn)為263篇。閱讀標(biāo)題摘要，剔除綜述、理論性文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)及其他無關(guān)文獻(xiàn)，閱讀全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終16篇〔7～22〕文獻(xiàn)被納入，共1 548例患者。納入文獻(xiàn)流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果流程

2.2納入研究的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的基本特征數(shù)據(jù)見表1，基線資料組間無顯著差異，分配隱藏未提及，文獻(xiàn)〔10〕采取雙盲法，其他文獻(xiàn)未提及，所有文獻(xiàn)為隨機(jī)對(duì)照。采用Jadad量表進(jìn)行納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。經(jīng)評(píng)價(jià)，納入的文獻(xiàn)中有2篇為高質(zhì)量研究，其他均為低質(zhì)量研究，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效分析 共納入16篇文獻(xiàn)報(bào)告臨床試驗(yàn)療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=4.91，P=0.99，P>0.05，表明各研究具有同質(zhì)性故可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，又合并效應(yīng)量OR=3.39，95%CI(2.47～4.66)，菱形位于中間線的右側(cè)，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=7.53，P<0.000 01，表明說明活血化瘀法干預(yù)的治療組比對(duì)照組在臨床療效有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。漏斗圖分析顯示基本對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚可能性較低，見圖3。

圖2 活血化瘀法治療出血性腦卒中臨床療效的Meta分析森林圖

圖3 活血化瘀法治療出血性腦卒中臨床療效的Meta分析漏斗圖

2.3.2血腫量評(píng)分比較 納入5篇文獻(xiàn)，共476例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=8.61，P=0.07，P>0.05，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MD=-9.26，95%CI(-10.97～-7.55)，Z=10.62，P<0.000 01，表明治療組和對(duì)照組血腫量評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

2.3.3血吸收量評(píng)分比較 納入4篇文獻(xiàn)，共468例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=10.32，P=0.02，P<0.05，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MD=3.19，95%CI(2.34～4.03)，Z=7.36，P<0.000 01，表明治療組和對(duì)照組血吸收量評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

圖4 治療組和對(duì)照組血腫量評(píng)分比較的Meta分析

圖5 治療組和對(duì)照組血吸收量評(píng)分比較的Meta分析

2.3.4Barthel指數(shù)評(píng)分比較 納入3篇文獻(xiàn)，共194例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=37.89，P<0.000 01，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MD=26.67，95%CI(24.88～28.45)，Z=29.28，P<0.000 01，表明治療組和對(duì)照組Barthel指數(shù)評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

圖6 治療組和對(duì)照組Barthel指數(shù)評(píng)分比較的Meta分析

2.3.5神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 納入2篇文獻(xiàn)，共120例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=13.56，P=0.000 2，P<0.05，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MD=-2.06，95%CI(-2.54～-1.57)，Z=8.30，P<0.000 01。表明治療組和對(duì)照組神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖7。

圖7 治療組和對(duì)照組神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為腦卒中病因有內(nèi)因外因之分，內(nèi)因多為正氣虛衰、臟腑功能失調(diào)、氣血虧虛；外因?yàn)槲逯具^極、氣候驟變、過度操勞、飲食不節(jié)等，導(dǎo)致火、痰、風(fēng)、瘀等病理產(chǎn)物。出血性腦卒中的主要病機(jī)是氣血陰陽(yáng)失調(diào)，陰陽(yáng)偏盛，氣血逆亂，迫血妄行，腦脈破損，血溢內(nèi)停。“離經(jīng)之血為血瘀”，阻滯腦脈，故為血瘀證。近年來，利用活血化瘀法治療出血性腦卒中的臨床療效不斷得到證實(shí)和認(rèn)可，其有保護(hù)腦組織，促進(jìn)顱內(nèi)血腫吸收，改善血液循環(huán)，加速神經(jīng)功能恢復(fù)等作用。

本研究就活血化瘀法治療出血性腦卒中共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括1 548例患者，Meta分析結(jié)果提示活血化瘀法對(duì)出血性腦卒中患者的治療在臨床療效、血腫量評(píng)分、血吸收量評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分和神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較均有效且優(yōu)于對(duì)照組。但就納入文獻(xiàn)而言，試驗(yàn)均有臨床療效的統(tǒng)計(jì)，但由于研究選取的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一和未對(duì)隨機(jī)分組方式方法、盲法、分配隱藏等信息進(jìn)行完整描述進(jìn)而導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量良莠不齊，納入研究中僅有2篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余的均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。故本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果對(duì)臨床提供醫(yī)學(xué)證據(jù)有所欠缺。文獻(xiàn)質(zhì)量納入的高低是影響評(píng)價(jià)結(jié)果的關(guān)鍵因素，如何運(yùn)用Meta分析尋找高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍是我們一直探討需要解決的問題。故活血化瘀法治療出血性腦卒中的臨床療效以及安全性仍需設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行摹⒋髽颖厩揖哂兄嗅t(yī)特色療法的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行、隨訪調(diào)查、規(guī)范報(bào)告對(duì)于提高文獻(xiàn)質(zhì)量也極為重要。