替格瑞洛與常規抗血小板對冠狀動脈復雜病變患者PCI預后的影響

葉叢 張波 (海南省人民醫院，海南 海口 570311)

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩定型心絞痛(UAP)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，有易損斑塊等共同病理基礎，而復雜冠狀動脈病變為ACS的治療難點〔1〕。經皮冠狀動脈介入(PCI)為目前治療ACS的重要手段，其在改善患者預后方面效果已得到充分肯定〔2〕。為進一步降低患者血栓與缺血風險，ACS患者在PCI圍術期應予以強化抗栓治療，然而常規阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板治療仍無法有效預防PCI術后支架內再狹窄、再發心肌梗死等心血管不良事件〔3〕。替格瑞洛為一種新型選擇性血小板反應單位(P2Y12)受體抑制劑，可迅速被吸收，中位達峰時間為1.5 h，與氯吡格雷相比有起效快、作用強等優勢，但也有不少研究不支持使用替格瑞洛，如日本學者Goto等〔4〕研究顯示替格瑞洛組復合重點事件(心血管死亡、再發心肌梗死、腦卒中)的相對風險要高于氯吡格雷組，相關研究〔5〕也顯示氯吡格雷效益更佳。因此替格瑞洛在ACS患者中應用效果及安全性尚存爭議。本研究主要分析替格瑞洛與常規抗血小板治療冠狀動脈復雜病變患者的療效及對其PCI預后的影響。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2016年5月至2018年12月海南省人民醫院冠狀動脈復雜病變患者104例為研究對象，采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組52例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。入選標準：①符合ACS診斷標準，包括UAP、NSTEMI、STEMI，冠狀動脈造影顯示復雜冠狀動脈病變，即解剖學因素中高危冠狀動脈病變、部分中危冠狀動脈病變；②依據《中國經皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》〔6〕在入院12 h內行PCI；③對本研究內容知情且簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全者或近6個月內有活動性出血、出血傾向、接受大手術者；②合并明顯竇性心動過緩、房室傳導阻滯、紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅳ級、心源性休克者；③合并貧血、血小板減少癥、凝血功能異常、動脈畸形者；④有阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛過敏史者。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 兩組入院后均予以常規治療，包括①PCI術前予以阿司匹林腸溶片(國藥準字J20080078，拜耳醫藥保健有限公司，100 mg/片)100 mg/次，1次/d，連續1 w；②低分子肝素鈣注射液(國藥準字H20060190，深圳賽保爾生物藥業有限公司，1.0 ml：5 000 AXa單位)，于術后即開始0.75～1.00 mg/kg皮下注射，12 h/次，連續1 w；③單硝酸異山梨酯緩釋片(魯南欣康，藥準字H19991039，魯南貝特制藥有限公司，40 mg/片)40 mg/次，1次/d；④冠心病ACS高?；颊哂枰詮娀抵⑼蟹ニ♀}片(國藥準字J20120050，輝瑞制藥有限公司，10 mg/次)先負荷80 mg再按40 mg維持，1次/d；⑤依據病情予以胰島素、纈沙坦、美托洛爾緩釋片、血管緊張素轉換酶抑制劑等。均應用國產Firebird冠狀動脈雷柏霉素藥物洗脫支架行PCI，成功標準：靶血管開通，置入支架，術后殘余狹窄程度在30%以下，心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流在Ⅲ級以上，同時無急性支架內血栓形成。對照組在常規治療基礎上于PCI術前，連續服用硫酸氫氯吡格雷片(國藥準字H20056410，賽諾菲杭州制藥有限公司，75 mg/片)75 mg/d持續1 w以上維持原劑量，未曾服用氯吡格雷者予以300 mg負荷劑量后以75 mg/d維持。觀察組在入院前連續服用替格瑞洛片(注冊證號：H2012048，90 mg/片)90 mg/次，2次/d，持續1 w以上維持原劑量，未曾服用者予以180 mg負荷劑量后改為標準劑量90 mg/次，2次/d。于PCI術后1個月、3個月、6個月經電話或門診方式進行專人隨訪，記錄其事件發生過程，并統一填寫表格。

1.3觀察指標 ①于服藥前、術前、術后15 min、服藥后1 d、服藥后7 d，采用PL-11血小板聚集分析儀與配套試劑、誘聚劑二磷酸腺苷(ADP)，5～40 μl，40～200 μl，200～1 000 μl微量轉移器，BD EDTA-1K抗凝真空采集管，取3 ml 3.8%檸檬酸鈉抗凝真空采血管標本，置于儀器待測位置，按鍵測試血小板最大聚集率(MPAR)并打印結果，同時采用Verify Now抗血小板治療監測系統及其配套光路質控板，試劑質控物，P2Y12阻斷劑檢測板，取2 ml抗凝真空采血管標本，置于24～28℃穩定10 min，上下顛倒混勻10次，倒插入分析儀，3 min打印結果；②監測兩組術前、術后7 d天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、血肌酐(Scr)，評估其肝腎功能變化；③對比兩組主要不良心血管事件(MACE)，MACE主要包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、靶血管再次血運重建、再缺血事件、再發心肌梗死，再缺血事件為因心絞痛住院；④記錄其支架內血栓形成率，同時依據TIMI標準〔7〕比較其出血事件發生率，分為大出血(顱內出血或臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降>5.0 g/L)、小出血(臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降3.0～5.0 g/L)、輕微出血(臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降<3.0 g/L)；⑤比較兩組不良反應發生率。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗、Fisher精確概率法、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組MPAR及P2Y12水平比較 兩組術前MPAR、P2Y12水平均明顯低于服藥前，而術后15 min有所升高，服藥后1 d下降，第7天下降至最低。觀察組術前、術后15 min、服藥后1 d、服藥后7 d MPAR及P2Y12均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組肝腎功能水平比較 兩組術后7 d Scr水平明顯高于服藥前，且觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組AST、ALT在服藥前及術后7 d比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表2 兩組MPAR及P2Y12水平比較

表3 兩組肝腎功能水平比較

2.3兩組MACE發生率比較 觀察組術后6個月MACE事件發生率略低于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)；住院期間兩組均無明確的支架內血栓形成、再缺血事件發生，術后6個月觀察組再發心肌梗死、支架內血栓形成發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組MACE發生率比較〔n(%),n=52〕

2.4兩組出血事件發生率比較 兩組出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組出血事件發生率〔n(%),n=52〕

2.5兩組不良反應發生率比較 術后7 d內，兩組不良反應以過敏、呼吸困難、心動過緩為主，其中觀察組呼吸困難發生率17.31%(9/52)明顯高于對照組，差異有統計學意義3.85%(2/52)(χ2=4.981，P<0.05)，兩組過敏、心動過緩發生率〔3.85%(2/52)vs 1.92%(1/52)，3.85%(2/52)vs 5.77%(3/52)〕比較差異無統計學意義(χ2=0.343、0.210，P>0.05)。

3 討 論

復雜冠狀動脈病變包括無保護左主干病變、開口病變、彌漫性長病變(病變在20 mm以上)、慢性完全閉塞病變、極度彎曲或極度成角病變、嚴重鈣化病變與血栓性病變等，PCI為其主要治療手段〔8〕。以氯吡格雷與阿司匹林為主的雙重抗血小板方案是ACS患者在PCI圍術期與術后標準化的治療方案，而作為預后標準的出血及血栓形成一直影響著對抗血小板藥物治療的選擇〔9〕。部分患者采用常規抗血小板治療會再發動脈血栓事件，即氯吡格雷耐藥或氯吡格雷抵抗，而替格瑞洛為新型血小板P2Y12受體拮抗劑，通過可逆性結合P2Y12受體，經變構調節，抑制ADP而發揮抗血小板作用〔10〕，目前國內較多學者〔11,12〕支持采用替格瑞洛代替氯吡格雷用于ACS患者PCI圍術期的抗血小板治療。復雜冠狀動脈病變患者可能因球囊擴張與金屬支架刺激，而在PCI術后加重血管內皮損傷，誘發血小板激活，使機體處于高凝狀態。本研究結果與陳暉等〔13〕報道結果相似，表明替格瑞洛抗血小板作用較氯吡格雷更強。作為新型ADP受體拮抗劑，替格瑞洛具有確切的抗血小板作用，彌補了氯吡格雷起效慢、作用不均勻等不足，在殘余病變血管中，血小板血栓通常會釋放大量ADP，而ADP可通過P2Y12受體使血管收縮，此為引起心血管事件的重要因素，替格瑞洛則可通過拮抗P2Y12受體以減輕ADP誘導的這種缺血反應，從而減少心血管事件，此外替格瑞洛在體內分解代謝產物也具有與替格瑞洛一樣的抗血小板活性，因此觀察組的MPAR及P2Y12改善效果較優〔14〕。而同為ADP拮抗劑，氯吡格雷與P2Y12的結合作用不及替格瑞洛，因此本研究對照組服藥后P2Y12變化程度較觀察組小。

在安全性方面，本研究結果表明替格瑞洛的應用可能會對復雜冠狀動脈病變患者腎功能有一定影響，用藥期間需注意監測腎功能指標〔15〕。本研究結果提示替格瑞洛與氯吡格雷在降低復雜冠狀動脈病變患者PCI術后MACE方面的療效相當，但采用替格瑞洛可減少再發心肌梗死、支架內血栓形成率，這與既往李超等〔16〕、曾丁鄰等〔17〕的研究論點一致。與氯吡格雷相比，替格瑞洛無需經肝臟細胞色素P450(CYP450)系統代謝激活，可直接生成代謝產物ARC124910XX，藥物本身及代謝產物均有活性，因此能更快、更強、更有效地抑制血小板聚集，其次因CYP2C19基因多態性部分患者可能發生氯吡格雷抵抗，因而替格瑞洛可彌補氯吡格雷個體差異性大且起效慢的不足，此外替格瑞洛也可能增加血漿ADP濃度從而使其具有生物多態性，更有利于改善冠狀動脈血流、外周動脈功能，抑制冠狀動脈內膜增生、減少心肌梗死面積，從而有效減輕心肌梗死再發、支架內血栓形成風險〔18〕。替格瑞洛可更強效、更直接抑制血小板聚集，理論上會進一步增加出血風險，而本研究結果提示替格瑞洛的應用不會顯著增加出血風險，考慮與替格瑞洛同P2Y12可逆性結合特點有關，有助于減少出血事件發生率，當然這也可能與樣本例數較少、隨訪時間有限等因素有關，后期有待進一步開展更大樣本、多中心、長期隨訪的隨機對照試驗研究。

本研究結果提示在應用替格瑞洛抗血小板治療期間應注意觀察患者臨床癥狀，建議在治療過程中補充茶堿類藥物進行對癥處理，在患者可耐受情況下無須停藥，對于有呼吸困難癥狀的慢性阻塞性肺疾病、哮喘史患者應慎用〔19〕。

綜上所述，與常規抗血小板藥物(氯吡格雷)相比，替格瑞洛用于復雜冠狀動脈病變患者抗血小板治療中可有效降低其MPAR及P2Y12，減少心肌梗死再發、支架內血栓形成風險，但也可能影響患者腎功能，并出現呼吸困難癥狀，應加以監測。