甲狀旁腺素在原發(fā)性醛固酮增多癥分型診斷中的價值

孫致連,李紅暉

廣東省深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院內分泌科，廣東深圳 518000

原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)是腎上腺皮質分泌過量的醛固酮而導致的臨床綜合征，特點是低腎素、高醛固酮，導致腎排鉀、體內潴鈉、血容量增多，是常見的引起內分泌性高血壓的原因之一。PA中醛固酮瘤(APA)、特發(fā)性醛固酮增多癥(IHA)最多。PA的經典臨床表現(xiàn)為高血壓，生化改變?yōu)榈脱浀取Ｔ絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明PA患者存在甲狀旁腺素(PTH)水平升高，甚至合并甲狀旁腺功能亢進癥[1-2]。鈣和維生素D已被證明可以抑制腎素的分泌和表達，而PTH和醛固酮之間存在雙向刺激關系[3]。本研究旨在分析PTH在APA、IHA和腎上腺無功能瘤或結節(jié)(NFAT)患者中的水平及PA分型診斷中的臨床意義，分析其與鈣磷代謝指標的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年1月至2018年12月本院內分泌科收治、隨訪的PA患者(19例)及同期收治的NFAT患者(10例)。所有患者入院前均已停用β受體阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等降壓藥2周以上，螺內酯等利尿劑4周以上。不能停用降壓藥者選用α受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑降壓，使血壓控制在160/100 mm Hg以下。低鉀血癥患者口服氯化鉀，使血鉀恢復至正常水平。所有患者正常飲食，先行體位試驗篩查，再行鹽水確認試驗。排除心功能不全、腎功能不全、腫瘤以及合并原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者；排除嚴重骨質疏松，使用糖皮質激素治療、口服甘草制劑等對結果有影響的疾病或藥物治療者。

1.2方法

1.2.1一般資料的收集 包括患者性別、年齡、體質量指數(shù)、血尿電解質(鉀、鈣、磷)、腎素活性、醛固酮、25羥維生素D3、血清PTH水平。

1.2.2PA的篩查 對有難治性高血壓、自發(fā)性低鉀血癥、影像學檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺占位者，行臥立位試驗，檢查臥立位血漿醛固酮、血漿腎素活性等。并根據(jù)血漿醛固酮、腎素活性計算醛固酮/腎素活性比值(ARR)。對ARR大于300的可疑患者進一步行靜脈鹽水負荷試驗以確診PA。PA患者鹽水負荷試驗醛固酮不能被控制在100 pg/mL以下。

1.2.3PA的診斷及分型 分析患者腎上腺CT、雙側腎上腺靜脈采血(AVS)、病理結果及隨訪資料。PA診斷的金標準為病理結果。AVS被公認為PA分型診斷的金標準，臨床需依靠影像學表現(xiàn)來判斷病變的類型，也需要結合生化指標及AVS結果進行綜合分析[4]。其中共診斷APA 9例、IHA 10例。

1.2.4分組 將PA患者進一步分為APA組9例和IHA組10例。10例NFAT患者納入NFAT組，納入標準：(1)符合腎上腺腺瘤或結節(jié)診斷標準；(2)功能篩查為無功能，無高血壓、低血鉀臨床表現(xiàn)。

2 結 果

2.13組血清PTH及相關指標水平比較 3組間男女比例、年齡、體質量指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與NFAT組比較，IHA組、APA組血鉀、尿鉀差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且IHA組、APA組尿鉀差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。IHA組、APA組血鈣水平低于NFAT組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；3組尿鈣水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但IHA組、APA組較NFAT組高。IHA組、APA組的腎素活性、醛固酮、PTH水平與NFAT組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且IHA組、APA組之間醛固酮、PTH水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組的25羥維生素D3水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者血清PTH及相關指標水平比較

2.2血清PTH水平與各指標的相關性分析 采用Pearson相關進行分析，血清PTH水平與血鉀、血鈣呈負相關(r=-0.646、-0.465，P<0.05)，血清PTH水平與尿鉀、尿鈣、醛固酮呈正相關(r=0.548、0.589、0.455，P<0.05)，血清PTH水平與腎素活性無相關性(r=-0.342，P>0.05)。

2.3ROC曲線分析 以約登指數(shù)最大為診斷PA的最佳切點值。PTH鑒別診斷PA與NFAT的最佳切點值為64.4 pg/mL，靈敏度為88.9%，特異度為80.0%，約登指數(shù)為0.69，AUC為0.856；PTH鑒別診斷APA和IHA的最佳切點值為86.8 pg/mL，靈敏度為77.8%，特異度為78.0%，約登指數(shù)為0.56，AUC為0.790。見圖1。

注：1為PTH鑒別診斷NFAT及PA的ROC曲線；2為PTH鑒別診斷APA及IHA的ROC曲線；3為參考線。

3 討 論

PA患者常伴高甲狀旁腺素血癥，甚至出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。高甲狀旁腺素血癥和血鉀、鈣磷電解質紊亂同樣是由PA導致的代謝紊亂。高甲狀旁腺素血癥可能是PA導致高醛固酮血癥的一種繼發(fā)性改變，也可能是參與PA發(fā)病及維持高醛固酮血癥的原因之一。醛固酮與PTH兩者存在相互作用，PA常合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，甲狀旁腺功能亢進癥常合并醛固酮增多癥[5]。本研究旨在了解PA中血清PTH水平變化情況，APA、IHA和NFAT患者PTH水平差異，以及影響PTH水平的因素，探討PTH在PA診斷分型中的價值。

本研究提示，PA患者中存在高甲狀旁腺素血癥、高醛固酮血癥、具有低腎素活性，與NFAT患者比較，以上指標水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且伴低血鉀、低血鈣。PA引起PTH水平升高時，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者血鈣水平增高，而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者則血鈣水平降低，也可結合超聲、CT、甲狀旁腺放射性核素顯像(MIBI)影像學鑒別。本研究提示，PA中的低血鈣，符合繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的表現(xiàn)。IHA組、APA組尿鈣水平也稍高于NFAT組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組的25羥維生素D3水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪部分手術后患者，其PTH水平恢復正常。有研究顯示，APA患者和原發(fā)性高血壓患者比較，PTH水平升高[6]。APA患者手術后血壓、血鉀、腎素、醛固酮水平恢復正常，PTH水平也明顯下降[6]。血鈣水平恢復，證實PA患者之前的代謝紊亂、高醛固酮血癥與高甲狀旁腺素血癥存在相關性，而腎上腺手術、藥物治療可改善繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。本研究相關性分析提示，血清PTH水平與血鉀、血鈣呈負相關，與尿鉀、尿鈣、醛固酮呈正相關。有研究報道，PA中血清PTH水平升高與血鉀、血鈣減少相關[7]。分析PA患者血清PTH升高可能機制：(1)一項Meta分析[8]提示，始動因素系醛固酮增多使腎小管排鉀增多導致堿中毒，血漿中結合鈣增多，導致游離血鈣減少，并加之尿鈣排出增多，導致血鈣降低，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。(2)甲狀旁腺組織存在醛固酮受體，醛固酮增多直接促進甲狀旁腺過多表達PTH，使其分泌增多，導致高甲狀旁腺素血癥[9]。(3)PTH也作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)，有研究發(fā)現(xiàn)APA存在PTH1型受體[6]或PTH相關肽受體[10]，升高的PTH或PTH相關肽刺激APA或腫瘤進一步分泌醛固酮，使血容量增加，血壓進一步升高，而更高水平的醛固酮再進一步升高PTH水平，二者相互作用。本研究證實PA存在高甲狀旁腺素血癥，血漿游離鈣或血鈣水平下降是其始動因素，高甲狀旁腺素血癥與高醛固酮血癥相互作用升高了相關激素在PA中的水平。

PA分型診斷是臨床上的難點，腎上腺CT掃描可以排除腎上腺巨大腫瘤，有單側或雙側腎上腺形態(tài)異常(包括增生或腺瘤)者需行雙側 AVS 以明確有無腎上腺優(yōu)勢分泌側[4]。APA和IHA是PA的常見分型，占PA的90%。然而臨床區(qū)分二者的金標準是AVS。二者的治療方式也不同：結節(jié)增生通過AVS確定優(yōu)勢側，切除整個優(yōu)勢側腎上腺，無優(yōu)勢側則給予藥物治療；腎上腺腺瘤或腺瘤合并結節(jié)增生，通過AVS確定優(yōu)勢側，剔除優(yōu)勢側腺瘤。病理診斷在手術前無法預測PA分型，而AVS為有創(chuàng)檢查，價格昂貴、無法普及。臨床需要PA診斷分型的輔助標準。本研究通過觀察PA中APA、IHA的患者PTH水平升高的差異，分析PTH在PA分型中的價值，以期實現(xiàn)術前對PA進行分型。本研究顯示，PA患者PTH水平明顯增高，且APA患者PTH水平高于IHA患者。有研究認為，PTH可以作為分型診斷依據(jù)，最佳切點值為80.0 pg/mL，大于80.0 pg/mL的患者可疑為APA，小于80.0 pg/mL則認為是雙側增生的IHA[11]。本研究中PTH鑒別診斷PA與NFAT的最佳切點值為64.4/mL，靈敏度為88.9%，特異度為80.0%，PTH鑒別診斷APA和IHA的最佳切點值為86.8 pg/mL，靈敏度為77.8%，特異度為78.0%。但也有研究顯示，PA患者較原發(fā)性高血壓患者PTH水平明顯升高，PTH在PA的APA、IHA、單側腎上腺增生3種亞型之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[12]。目前仍需要更大樣本量及在不同人群間進行研究，分析PTH在PA診斷分型中的價值。

綜上所述，PA患者合并PTH水平升高，升高的PTH與醛固酮相互作用，PTH水平與血鈣呈負相關。PTH對PA診斷分型有一定的臨床意義。