人類征服基因的時代已經到來

本書內容的編排按照時間順序與故事情節展開，因此我們也可以把它當作一部反映基因發展史的傳記。該故事起源于孟德爾（Mendel）種植豌豆的花園。1864年，他在摩拉維亞一座不起眼的修道院里發現了“遺傳因子”，可惜這項具有劃時代意義的成果旋即被人們遺忘（“基因”一詞直到幾十年后才問世）。孟德爾定律與達爾文進化論有部分內容不謀而合。基因概念的橫空出世使得英美兩國的改革派喜出望外，他們希望通過操縱遺傳規律來加速人類進化與解放。20世紀40年代，納粹德國為了實現上述目標已經達到瘋狂的極限，他們利用某些殘忍的人體實驗來驗證優生學理論，其中包括監禁、絕育、安樂死以及滅絕人性的屠殺。

第二次世界大戰（以下簡稱“二戰”）結束后科學技術的迅猛發展促成了生物學領域的革命。研究證實DNA（脫氧核糖核酸）就是遺傳信息的載體。如果我們使用專業術語來表述基因的“作用”，那么基因就是通過編碼化學信息來合成蛋白質，從而控制生物的性狀并且行使生物學功能。詹姆斯·沃森（JamesWatson）、弗朗西斯·克里克（FrancisCrick）、莫里斯·威爾金斯（MauriceWilkins）與羅莎琳德·富蘭克林（RosalindFranklin）都是杰出的科學家，他們共同努力的結果揭示了DNA三維結構的奧秘，并且提出了具有標志性意義的“DNA雙螺旋結構”學說。隨后科學家們乘勝追擊，迅速破解了遺傳密碼的規律。

20世紀70年代，有兩項對遺傳學起到重要影響的技術問世，這就是我們耳熟能詳的基因測序與基因克隆，它們分別代表著基因的“讀取”與“復制”（“基因克隆”包括所有用于從生物體中提取基因，然后經過一系列體外操作后獲得雜交基因，并且這些雜交基因可以在活細胞內大量復制的技術）。20世紀80年代，人類遺傳學家開始使用這些技術比對并鑒別疾病相關基因，例如亨廷頓病與囊性纖維化。開展此類基因鑒定工作意味著遺傳病管理進入了新紀元，而這些技術能夠讓父母對胎兒進行篩查，如果胎兒攜帶危害健康的突變基因，那么父母可以選擇終止妊娠（對于許多為胎兒檢測唐氏綜合征、囊性纖維化或者泰伊—薩克斯二氏病基因的父母，以及那些接受BRCA1或BRCA2基因檢測的女性而言，他們實際上已經成為基因診斷、管理與優化領域的受益者）。本書講述的故事并非遙遠的夢想，人類征服基因的時代已經到來。

我們在許多人類腫瘤中發現了多種類型的基因突變，這也為深入了解此類疾病的遺傳學改變奠定了基礎。同時人類基因組計劃的實施則將該領域推至自然科學的巔峰，并且在堪稱典范的國際合作中順利完成了全部人類基因的比對與測序工作。2001年，人類基因組草圖正式公布。根據基因組計劃的發展方向，我們將從基因層面來理解人類遺傳過程中變異與“正常”的行為。

與此同時，基因還涉及某些敏感內容，例如民族關系、種族歧視以及智力差異，當然這也可能成為政治與文化領域中引起廣泛爭議的焦點話題。除此之外，基因也顛覆了我們對于性別、身份以及選擇的理解，從而直接影響到每個人的切身利益。

人類遺傳學的三大挑戰

現在人類遺傳學還面臨著三項艱巨的挑戰，而它們均與辨別、分割和最終重建有關。其中第一項挑戰就是辨別人類基因組中信息編碼的確切本質。盡管人類基因組計劃已經為后續工作奠定了基礎，但是目前我們還面臨著許多懸而未決的問題，例如，人類基因組中30億個堿基對究竟“編碼”了什么信息？基因組中的功能元件是什么？盡管基因組包含有21000至24000個蛋白質編碼基因，但是其中分布的基因調節序列與DNA片段（內含子）將把基因分割成不同的區塊。基因組中的信息可以構建成千上萬的RNA分子，雖然它們無法被翻譯成蛋白質，但是依然會在細胞生理過程中發揮多種作用。而我們曾經認為的那些“垃圾”DNA有可能編碼了幾百種未知的功能。此外，在細胞核的三維結構中，染色體在經過纏繞與折疊后可以通過相互接觸發揮作用。

到目前為止，基因變化僅對那些導致表型發生顯著改變的高外顯率疾病具有強大的預測作用。由于我們很難對于多個基因變異形成的組合進行解讀，因此根本無法確定某種特定基因的排列組合（基因型）在未來會產生何種特定結果（表型），而此類情況在結果受到多個基因支配的時候顯得尤為突出。

但是隨著新技術的應用，這種僵局將很快得到改觀。現在讓我們在腦海中虛擬一項思維實驗。假設我們可以前瞻性（在不了解任何兒童未來的前提下）地對10萬名兒童的基因組進行全面測序，然后針對每位兒童創建出包含全部變異與功能元件組合在內的數據庫（這里所說的10萬只是一種數量上的泛指，實驗對象可以被擴展至任何數量的兒童）。現在假設我們已經獲得了該隊列兒童的“命運圖譜”，并且將鑒定出的每種疾病與生理異常記錄于平行的數據庫中，那么我們或許可以將這種記錄著個體全套表型（屬性、特征、行為）的圖譜稱為人類“表型組”。接下來，假設某種計算引擎能夠對來自遺傳圖譜或命運圖譜的數據進行挖掘配對，那么我們就可以根據這些結果對于雙方做出預測。盡管上述方法仍存在各種不確定性（甚至非常嚴重），但是10萬份基因組與表型組圖譜構成的數據集依然具有強大的說服力，它可以描繪出編碼于基因組內部的人類命運本質。

這種命運圖譜的特別之處就在于它不會受到疾病檢測領域的局限，該方法還可以根據我們的需求在廣度、深度以及詳細程度上進行調整。目前命運圖譜可能的應用范圍包括低出生體重兒、學齡前學習障礙、青春期短暫躁動、青少年迷戀、婚姻、出柜、不孕癥、中年危機、成癮傾向、左眼白內障、早禿、抑郁、心臟病以及晚期卵巢癌或乳腺癌。雖然這種實驗在過去簡直無法想象，但是計算技術、數據存儲與基因測序的協同作用將使其在未來成為可能。我們可以把它看作某種規模龐大的雙胞胎實驗（研究對象并不是雙胞胎）：該方法可以跨越時空對基因組與表型組進行匹配，然后通過計算創建出數以百萬計的虛擬遺傳“雙胞胎”，而這些排列組合就能夠被用于生命事件的注釋。

由于通過基因組來預測疾病與命運的方法具有自身局限性，因此我們需要對于此類項目保持清醒的認識。“也許，”就像某位評論員所批評的那樣，“遺傳學解釋的命運最終將脫離傳統的病因學理論，它不僅無法完全呈現環境因素的作用，還會產生某些可怕的醫學干預手段，而這種方法對于詮釋人類命運根本沒有任何作用。”但是此類研究的意義在于它可以“擺脫”疾病的束縛，人們可以通過基因來理解個體發育與命運轉歸的變遷。如果能夠將背景依賴或環境依賴的情況稀釋或濾除，那么保留下來的就是深受基因影響的事件。總體而言，只要人群數量與計算能力達到一定程度，我們就可以確定并算出基因組擁有的全部預測能力。

后人類時代來臨

到底是什么力量或機制才能解釋人類個體截然不同的命運與選擇呢？人們在18世紀之前曾經把個體命運歸結于神的旨意。

19世紀與20世紀的醫學發展為命運與選擇提供了更為世俗化的概念。疾病或許是命運中最為常見的典型代表，我們可以通過規范的術語對其進行描述，它們不再是天譴神罰的愚昧無知，而是風險、暴露、體質、環境與行為共同作用的結果。與此同時，我們把選擇理解為個體心理、經歷、記憶、創傷與身世表達的一種方式。到了20世紀中期，身份、親緣、氣質與偏好（異性戀與同性戀或沖動與謹慎）越來越多地被描述為是心理沖動、個人歷史與隨機因素交互作用產生的現象，因此就誕生了涵蓋命運與選擇的流行病學。

在21世紀開始的前10年，我們開始學習使用另外一種語言來講述因果，然后以此來構建某種全新的自我流行病學：我們開始從基因與基因組的角度來描述疾病、身份、親緣、氣質以及偏好，并且最終運用上述理論來詮釋命運與選擇。盡管基因作為反映人類本質與命運的唯一途徑并非是遙不可及的天方夜譚，但是這種頗具爭議的觀點也讓我們在面對歷史與未來的時候謹言慎行：基因對于人類生存的影響要遠比我們想象中的更為錯綜復雜與驚心動魄。當我們嘗試去定向解讀、改變與操縱基因組，并且獲得改變未來命運與選擇的能力時，上述觀點也就變得愈發具有煽動性與破壞性。1919年，摩爾根曾經寫道：“人類最終會了解自然的本質，而所謂的神秘莫測不過是場錯覺罷了。”隨著科學技術的突飛猛進，我們當前正在把摩爾根的結論從了解自然擴展至領悟人性。

我的腦海中經常會出現賈古與拉杰什的身影，假設兄弟二人出生在距今50年到100年的未來，那么他們的生活軌跡又會是什么樣子呢？我們能否根據遺傳學易感性來治愈摧殘他們生命的疾病呢？這種知識能否幫助他們恢復“正常”呢？如果答案是肯定的話，那么又會涉及何種道德、社會與生物危害呢？人們對于這種類型的知識是否會產生全新的理解與同情呢？還是說它們會成為新型歧視的核心內容？

這種知識能被用來重新定義什么是“自然”嗎？但是“自然”到底是什么呢？我捫心自問。從一方面來說，它具有變異、突變、轉換、無常、離散與流動的屬性；而另一方面，它還表現出恒常、持久、完整與保真的特征。那么我們該如何辨別自然的身份呢？由于DNA本身就是一種自相矛盾的分子，因此它編碼的生物體也是千奇百怪。我們原本想從遺傳特征中總結出恒常的規律，但是卻在不經意之間發現了變異（對立面）的奧秘，同時還認識到突變是保持人類本質的必要條件。我們體內的基因組正在努力維系著各種力量之間脆弱的平衡，其中就包括彼此互補的雙螺旋結構、錯綜復雜的過去和未來以及揮之不去的欲望和記憶，而這也構成了世間萬物最為人性的核心。因此如何科學管理就成為人類認知世界與明辨是非的終極挑戰。（節選自《見識叢書10：基因傳（精裝版）》中信出版集團）

作者簡介

悉達多·穆克吉（SiddharthaMukherjee），印度裔美國醫生、腫瘤專家、知名科普作家。

他曾就讀于牛津大學，并在斯坦福大學和哈佛大學取得醫學博士學位，他還是哥倫比亞大學醫學中心助理教授，他的研究主要集中在癌癥治療和與血細胞有關的基因功能。2010年，他出版著作《眾病之王：癌癥傳》，并于次年榮獲普利策文學獎，《時代》雜志稱其為“1923年以來有影響力的100本英語書之一”。2016年，《基因傳》出版后，迅速高居亞馬遜榜單，成為《紐約時報》暢銷書，《華盛頓郵報》《西雅圖時報》年度好書。

譯者簡介

馬向濤，研究員/副主任醫師，畢業于北京大學并獲得外科學博士學位，長期從事外科腫瘤學臨床與基礎研究，翻譯了《基因傳》《腫瘤臨床試驗》等專著，曾經榮獲首都優秀醫務工作者獎章。馬向濤博士是北京市海淀區醫療資源統籌服務中心主任，同時還兼任《腫瘤防治研究》與《腫瘤研究與臨床》雜志編委，曾在《中華醫學雜志》《癌癥》《醫學與哲學》等數十種國內外期刊上發表文章100余篇。馬向濤博士致力于醫學人文傳播與健康知識科普，現在與家人生活在北京。

內容簡介

《基因傳》罕見地完整講述了基因理論的起源、發展和未來，按照時間順序和故事情節展開，是一部反映基因發展史的傳記。《基因傳》也是一部科學家們在探究基因奧秘的過程中攻堅克難的故事，像偵探小說一樣，以科學家們不斷遇到的新問題為線索步步深入，既深入淺出地梳理了基因理論的脈絡，又真實記錄了科學家們的合作與斗爭、成功與失敗。《基因傳》也講述了基因理論被政治歪曲利用導致的歷史災難和教訓，以及基因技術與制度、文化、倫理、道德的沖撞和博弈。有精彩故事，有人性糾葛，有歷史進退，《基因傳》是一部有溫度的、敘事高超的科普通識讀物。人類從來沒有像今天這樣無限接近生命的真相，當我們能夠掌控和改造人類基因時，“人類”的概念也許將從根本上發生改變，后人類時代正在來臨。《基因傳》所講的故事，與每個人都息息相關。

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“基因”的概念

“基因”既是遺傳物質的基本單位，也是一切生物信息的基礎。本書講述了基因這個科學史上最具挑戰與危險的概念的起源、發展與未來。我使用“危險”這個形容詞來表述并非危言聳聽。在整個20世紀中，“原子”“字節”以及“基因”這三項極具顛覆性的科學概念得到迅猛發展，并且成功引領人類社會進入到三個不同的歷史階段。盡管這些概念在19世紀時就為人們所預見，但是直到20世紀它們才發出耀眼的光芒。這些概念在問世之初只是為了解決某個具體問題，可是它們后來卻滲透到生活的方方面面，最終對文化、社會、政治以及語言產生了巨大影響。截至目前，這三項概念在結構上竟有驚人的相似之處，其框架均由最基本的組織單元構成：例如原子是物質的最小單元，字節（或比特）是數字信息的最小單元，而基因則是遺傳與生物信息的最小單元。

任何一個有機體的結構都要比組成它的基因復雜，但是你只有先了解這些基因才能領悟其玄妙之處。19世紀90年代，當荷蘭生物學家雨果·德·弗里斯（HugodeVries）偶然接觸到基因概念時，他敏銳地意識到人們對于自然界的認知將發生翻天覆地的變化。“數量相對較少的某些因子經過不計其數的排列組合后形成了整個有機世界……就像研究物理與化學需要回歸到分子與原子層面一樣，我們需要通過生物科學手段來了解基因在大千世界中發揮的作用。”

目前人們對于基因的理解已經日臻完善，并且由此擺脫了實驗室階段的束縛，我們開始有目的地在人類細胞中進行研究與干預工作。染色體是細胞中攜帶遺傳物質的載體，其外形好似細長的纖維，上面攜帶有成千上萬個以鏈狀結構相連的基因。人類共有46條染色體，其中23條來自父親，另外23條來自母親。基因組指的是某個有機體攜帶的全套遺傳信息（可以把基因組當作一部收錄所有基因的百科全書，其中涵蓋了注釋、說明與參考文獻）。人類基因組大約包括21000至23000個基因，它們在人體生長發育、細胞修復以及功能維持方面起著決定作用。鑒于基因技術在過去20年間得到迅猛發展，因而我們能夠從時間與空間上破解部分基因發揮上述復雜功能的機制作用。

不僅如此，我們偶爾也會通過定向改造基因來影響它們的功能，最終使身體狀態、生理機能甚至人類本身發生改變。這種從理論到實踐的飛躍使遺傳學在科學界中產生了巨大的反響。起初我們在研究基因時只是想了解它們在影響人類特征、性別或者性格時起到的作用。可是當我們開始設法通過改造基因來影響人類特征、性別或者行為的時候，其意義已經截然不同了。前者的意義可能只局限于心理學與神經學進展，而充滿挑戰與風險的后者才應該萬眾矚目。