羥氯喹聯合多西環素序貫光電協同治療I型及Ⅱ型玫瑰痤瘡臨床觀察

潘廷猛 陳雪路 施雯 榮光輝 何彩鳳

[摘要]目的：觀察羥氯喹聯合多西環素序貫光電協同技術（Electro-optical synergy，ELOS）治療I型、Ⅱ型玫瑰痤瘡的有效性及安全性。方法：將78例I型及Ⅱ型玫瑰痤瘡患者隨機分為對照組和觀察組，每組39例。對照組：給予口服羥氯喹200mg，2次/d;口服多西環素片0.1g，1次/d，共8周;觀察組：給予羥氯喹聯合多西環素口服8周，方法同對照組，停藥后開始ELOS光電協同治療，每4周治療1次，連續治療4次。治療結束前、后對患者的皮損及癥狀評分并記錄治療不良反應。結果：療程結束時，觀察組治療有效率為89.74%，顯著高于對照組的66.67%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后觀察組患者紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰4項癥狀評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后瘙癢癥狀評分無統計學差異（P>0.05）。結論：羥氯喹聯合多西環素序貫光電協同治療I型、Ⅱ型玫瑰痤瘡安全有效，尤其對毛細血管擴張、紅斑、丘疹及膿皰效果明顯，為治療I型、Ⅱ型玫瑰痤瘡提供了更優化的方案。

[關鍵詞]玫瑰痤瘡;光電協同;羥氯喹;多西環素;療效

[中圖分類號]R758.73+4? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）09-0022-05

Clinical Observation on the Sequential Photoelectric Treatment of Rosacea Type I and Type II with Hydroxychloroquine and Doxycycline

PAN Ting-meng1， CHEN Xue-lu1，SHI Wen1，RONG Guang-hui2，HE Cai-feng3

（1.Department of Dermatology，Maanshan Shiqiye Hospital，Maanshan 243000，Anhui，China; 2. Department of Dermatology， Lu 'an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Lu 'an 237000， Anhui，China; 3.Department of Dermatology，Yijishan Hospital， Wannan Medical College， Wuhu 241001，Anhui，China）

Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of hydroxychloroquine combined with docycline sequential photoelectric synergy （ELOS） in the treatment of rosacea type Ⅰ and type Ⅱ. Methods 78 patients with rosacea type Ⅰ and type Ⅱ were randomly divided into observation group （39 cases） and control group （39 cases）. The control group was given hydroxychloroquine 200mg orally twice a day， doxycycline 0.1g orally once a day for 8 weeks. The observation group was given hydroxychloroquine and doxycycline orally for 8 weeks. The method was the same as that of the control group. After stopping the drug， ELOS photoelectric synergistic treatment was started， once every 4 weeks， four times in a row. Before and after treatment， the patients' skin lesions and symptoms were scored and adverse reactions were recorded. Results? At the end of the course of treatment， The effective rate of the observation group was 89.74%， which was surely higher than that of the control group （66.67%）. The difference was statistically significant （P<0.05）.? After treatment， the scores of erythema， telangiectasia， papules and pustules in the observation group were clearly lower than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. While the difference in the symptoms of pruritus between the two groups （P>0.05） after their treatment had no statistical significance. Conclusion Hydroxychloroquine combined with doxycycline sequential photoelectric treatment is safe and effective for rosacea type Ⅰ and type Ⅱ， especially for telangiectasia， erythema， pimples and pustules， which provides a more optimized scheme for rosacea typeⅠand type Ⅱ.

Key words：rosacea; electro-optical synergy;hydroxychloroquine; doxycycline;efficacy

玫瑰痤瘡是一種好發于面中部以對稱性紅斑、丘疹及毛細血管擴張為特征的慢性炎癥性疾病，常伴有瘙癢、干燥、灼熱及水腫等癥狀[1]，好發于30～50歲的人群，女性多于男性[2]。臨床可分為紅斑毛細血管擴張型（Ⅰ型）、丘疹膿皰型（Ⅱ型）、鼻贅型（Ⅲ型）及眼型（Ⅳ型）四種亞型，其中Ⅰ型、Ⅱ型最為常見[2]。本病發病機制并不十分明確，目前研究認為主要與天然免疫功能異常、神經脈管調節功能異常、多種微生物感染、皮膚屏障功能障礙及遺傳等因素相關[3]。玫瑰痤瘡的治療包括口服及外用藥物治療。羥氯喹及多西環素是玫瑰痤瘡治療的常用藥物，對紅斑、丘疹及膿皰有一定療效，但對毛細血管擴張改善作用不佳[4]。近年來，隨著光電技術在皮膚科的應用，強脈沖光（IPL）、脈沖染料激光（PDL）等被應用于玫瑰痤瘡的治療[5]。光電協同（Electro-optical synergy，ELOS）是一種將IPL與雙極射頻相結合的技術，國內有學者將其應用于面部敏感性皮膚的治療，并取得較好的療效[6]。本研究通過羥氯喹聯合多西環素治療控制Ⅰ型、Ⅱ型玫瑰痤瘡炎癥及免疫反應，待病情穩定后使用ELOS光電協同治療，以去除紅斑及毛細血管擴張，取得了良好的臨床療效，現報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取筆者醫院皮膚科2017年7月-2018年12月就診的Ⅰ型、Ⅱ型玫瑰痤瘡患者78例，其中男9例，女69例，年齡18～58歲，平均（36.96±11.09）歲;病程1個月～10年，平均（2.46±3.02）年;玫瑰痤瘡分型：Ⅰ型43例，Ⅱ型35例;根據Fitzpatrick皮膚標準分型[7]：Ⅲ型18例、Ⅳ型60例。入組患者按隨機表法分為觀察組和對照組，各組患者一般情況見表1，兩組患者性別、年齡、病程、疾病分型及皮膚分型方面數值差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，所有入組患者均拍照存檔。

1.2 入選標準：①符合Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤瘡診斷分級標準[3];②年齡18～60歲;③簽署知情同意書。排除標準：①有光敏性疾病病史者，如卟啉病、紅斑狼瘡等;②妊娠及哺乳期女性;③6個月內使用過異維A酸，3個月內有過激光治療或化學剝脫;④患有嚴重系統性疾病者及病毒感染者;⑤起搏器或內部除顫器，治療區域置入物;⑥中途退出和未按規定治療方案進行者。

1.3 儀器設備與參數：光波射頻治療儀Elight（以色列Syneron公司，ELOS）：選用SRA治療手具，射頻能量密度5～25J/cm3，光能密度10～45J/cm2，波長470～980nm，單脈沖，脈沖重復頻率0.7Hz（每秒脈沖），冷卻溫度5℃±2℃，治療區域26mm×11mm。

1.4 治療方法：兩組患者均予薇諾娜透明質酸生物膜（昆明貝泰妮生物科技有限公司）外用，2次/d。對照組：給予口服羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H19990263）0.2g，2次/d，口服多西環素片（廣東先強藥業股份有限公司，國藥準字H44021455）0.1g，1次/d，共8周;觀察組：在對照組治療基礎上序貫使用ELOS光電協同治療，即停藥后開始ELOS光電協同治療，每4周治療1次，連續治療4次。具體方法如下：治療前常規潔面，治療醫師及患者均佩戴護目鏡，將冷凝膠均勻涂抹于治療區域。治療前醫師需在患者下頜角處按照建議起始能量進行2～3個光斑測試，3～5min后觀察皮膚反應。治療終點反應為皮損處毛細血管顏色變暗、加深。選擇長脈寬模式，光能為12～25J/cm2，射頻能量為8～20J/cm3，照射1遍。治療時治療頭需與皮膚有良好的接觸，并有一定的壓迫感，從低能量開始， 根據患者皮膚反應進行能量增減，每次增加光能及射頻能量密度不超過2J/cm2。治療骨性區域或軟組織較薄部位時（如：前額、鼻梁部及顴部），根據患者的耐受程度，需要降低射頻能量2～4J/cm3。光斑之間重疊不超過10%，全面部治療時間約為30min。治療后用冷水洗去冷凝膠，給予透明質酸貼敷料（昆明貝泰妮生物科技有限公司）冷敷治療。兩組患者治療期間均囑注意防曬，避免辛辣食物、飲酒及咖啡，避免熬夜。

1.5 療效觀察和評價標準：所有入組患者每4周隨訪1次，至治療結束后4周。由相同的兩名醫師在治療前及治療后根據患者面部紅斑、毛細血管擴張、丘疹及膿皰等客觀癥狀及瘙癢情況評分[8]，見表2。治療前后評分為表中各項積分之和。療效指數=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。治愈：療效指數≥90%;顯效：療效指數為60%～89%;有效：療效指數20%～59%;無效：療效指數<20%。有效率=（治愈+顯效）例數/總例數×100%。同時觀察并詳細記錄治療期間出現的各種藥物及激光相關的不良反應。

1.6 統計學分析：采用SPSS 25.0軟件進行數據統計學分析，計量資料符合正態分布，用x?±s表示;兩組治療評分比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料用頻數和率表示，采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 臨床療效：兩組患者治療前評分差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后評分較治療前均有顯著下降，差異有統計學意義（P<0.001），說明兩組患者治療后整體癥狀均有顯著改善。觀察組整體療效優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者治療后評分低于對照組，治療前后評分差值高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），說明觀察組患者總體癥狀改善優于對照組。兩組患者治療前后評分及臨床療效比較見表3。入組患者中皮膚類型為Ⅲ型有18例，治療后有效率為88.9%;Ⅳ型為60例，治療后有效率74.29%。兩者療效比較差異無統計學意義（χ2=1.007，P>0.05）。觀察組典型病例見圖1。

2.2 兩組患者癥狀評分比較：觀察組治療前后評分比較，紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰及瘙癢治療后評分均明顯低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組治療前后評分比較，紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢指標治療后評分均明顯低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;毛細血管擴張評分治療前后差異無統計學意義（P>0.05）。

兩組患者紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰及瘙癢評分在治療前差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后觀察組患者紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰4項癥狀評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后瘙癢癥狀評分無統計學差異（P>0.05），兩組患者癥狀評分情況見表4。

2.3 不良反應：觀察組有2例出現輕度頭暈癥狀，1例出現惡心及腹部不適癥狀，4例患者ELOS治療后面部紅斑加重，皮膚灼熱，給予冷噴治療后癥狀緩解;對照組有1例出現腹部不適，1例出現輕度頭暈嗜睡癥狀。以上不良反應癥狀輕微，患者可耐受并完成療程，未發生其他明顯的不良反應。

3? 討論

玫瑰痤瘡患者存在皮膚屏障功能異常，皮膚對多種環境刺激因素（冷熱、紫外線、酒精、辛辣食物等）不耐受，常表現為面部潮紅、紅斑、丘疹、膿皰及毛細血管擴張，并伴有皮膚瘙癢、干燥、灼熱及刺痛等癥狀，常反復發作，影響患者生活質量[9]。目前，玫瑰痤瘡治療主要是包括系統治療（多西環素、羥氯喹、異維A酸等）、外用藥物治療（甲硝唑、壬二酸、過氧化苯甲酰、鈣調磷酸酶抑制劑等）及光電治療（IPL、PDL、Nd：YAG激光、CO2激光、Er激光、射頻、光動力治療等）。綜合目前大量的研究認為本病的治療應根據不同的病期選擇不同的治療方法，采用多種方法相結合的方式可以取得良好療效[10]。

本研究在玫瑰痤瘡發病期采用藥物聯合治療，待患者病期穩定后序貫ELOS光電聯合治療，取得了良好的療效。Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤瘡發病期，由于多種刺激因素導致皮膚炎癥反應的發生及進展，病理表現為真皮內毛細血管擴張，血管周圍非特異性炎癥浸潤。丘疹皮損中可見真皮內彌漫性炎細胞浸潤毛囊或皮脂腺周圍有大量淋巴細胞，摻雜少量組織細胞和漿細胞。多西環素屬于四環素類藥物，具有廣譜抗菌活性，同時還具有較強的抗炎作用。它被瑞士、加拿大玫瑰痤瘡診療指南推薦使用是因其抗炎而非抗菌作用[11]。多西環素可抑制白細胞趨化及選擇性抑制細胞免疫，并可降低基質金屬蛋白酶的表達，下調炎癥細胞因子TNF-α、IL-1，同時它還可以抑制一氧化氮介導的血管擴張，從而起到減少紅斑的作用[10]。羥氯喹可降低皮膚對紫外線的敏感性，穩定溶酶體膜，抑制細胞免疫，對玫瑰痤瘡的炎癥性紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢均有較好的治療作用，但對于毛細血管擴張改善不明顯。多西環素與羥氯喹聯合使用可以改善Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤瘡發病期皮膚炎癥反應，使患者面部紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢癥狀明顯消退。

在患者病情穩定期，予ELOS光電協同治療。ELOS是一項整合了雙極射頻和IPL的技術，這兩種能量形式之間會產生協同效應，可以應用較低水平的光能和射頻能達到治療目的。ELOS技術中，光子能量比普通IPL能量低30%，對皮膚刺激性小;同時ELOS治療手具具有表面接觸冷卻技術，可對皮膚進行預冷卻，并實時檢測皮膚阻抗值，防止治療時皮膚溫度過高，這些技術特點可使皮膚敏感的玫瑰痤瘡患者在治療時更加舒適和安全[12]。ELOS SRA治療手具光能波長范圍為470～980nm，包含了血紅蛋白吸收峰，通過選擇性光熱原理作用于氧合血紅蛋白，引起紅細胞破碎變性、血管內血栓形成，使血管及其周圍發生凝固性壞死，從而改善毛細血管擴張。另外血液相較其他組織更加有利于射頻的傳導，能更有效地改善毛細血管擴張。光能和射頻能可刺激真皮中Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白，使皮膚厚度增加，促進玫瑰痤瘡患者皮膚屏障修復[6]。IPL可以抑制皮膚炎癥反應，使真皮炎癥細胞浸潤減退，改善玫瑰痤瘡患者皮膚炎癥反應[13]。本研究中，藥物序貫ELOS光電協同治療有效率達到89.74%，明顯高于對照組（66.67%），差異有統計學意義。

本研究表明對照組羥氯喹聯合多西環素治療對于玫瑰痤瘡患者皮膚紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢癥狀療效較好，治療前后評分差異有統計學意義，而對毛細血管擴張改善不明顯，治療前后評分無顯著性差異。觀察組采用藥物序貫ELOS光電協同治療對于毛細血管擴張、紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢均有明顯改善，上述五項指標治療后評分均明顯低于治療前，差異有統計學意義。觀察組與對照組比較，治療后毛細血管擴張、紅斑、丘疹、膿皰癥狀評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義，瘙癢癥狀評分兩組無明顯統計學差異。表明藥物序貫ELOS光電協同可以有效改善玫瑰痤瘡毛細血管擴張癥狀，并可進一步減輕皮膚炎癥反應，其機制可能與ELOS和上述藥物具有協同減輕皮膚炎癥反應，修復皮膚屏障功能，改善血管擴張問題有關。ELOS光電協同治療后患者丘疹及膿皰癥狀進一步改善，其機制可能與IPL的光熱作用有關。IPL可以通過光熱作用殺滅皮膚中的蠕形螨、痤瘡丙酸桿菌等微生物，從而改善患者皮膚的丘疹、膿皰等炎癥狀態。Piccolo[14]的研究也發現IPL治療后玫瑰痤瘡患者面部丘疹部分消退。本研究中，Ⅲ型皮膚治療后有效率為88.9%，高于Ⅳ型皮膚（74.29%），但差異無統計學意義。

本研究中，觀察組初期有4例出現光電治療后面部紅斑加重，皮膚灼熱等癥狀。因此在ELOS治療中，不能為了追求效果而盲目增加能量，對于皮膚高度敏感的玫瑰痤瘡患者，能量密度過大容易加重皮膚敏感，治療時需要根據患者皮膚反應（輕微潮紅）及患者治療時的感受（微熱、無刺痛）來調整治療的能量密度，在患者皮膚可以耐受的情況下每次逐漸增加能量。經過以上方法調整，后期未再出現治療后紅斑加重的病例。治療后給予透明質酸貼敷料冷敷治療可以起到降溫、補水、收縮毛細血管、減輕面部炎癥及皮膚鎮靜止癢作用。治療期間，囑患者注意防曬，不使用刺激性護膚產品。

本研究在玫瑰痤瘡發病期采用羥氯喹及多西環素控制疾病的炎癥反應，在穩定期序貫使用ELOS光電協同治療，改善毛細血管擴張。該方案避免了發病期光電治療刺激皮膚，導致玫瑰痤瘡病情加重的情況。最大程度地發揮了藥物及ELOS光電協同的優勢，取得了良好療效，且安全性好。因研究條件所限，本研究納入的樣本量較少，未進行遠期隨訪及復發率觀察，需要將來進一步完善研究。

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[收稿日期]2019-11-14

本文引用格式：潘廷猛，陳雪路，施雯，等.羥氯喹聯合多西環素序貫光電協同治療I型、Ⅱ型玫瑰痤瘡臨床觀察[J].中國美容醫學，2020，29（9）：22-26.