未來，你吃的藥可能是用DNA“折”出來的

陳曦

提到DNA，是不是馬上會聯想到雙螺旋？跟DNA有關的結構可不止這一種，科學家們現在已經利用DNA折紙技術，構建出四面體、六面體和棱柱體等復雜結構——

DNA雙螺旋結構

在人們印象中DNA一直是雙螺旋的模樣，而9月7日，中美科學家聯合開發出了“巨型DNA”，并將其“釘”在一起，構建出更大、更復雜的結構，例如四面體、六面體、棱柱體等等。讓DNA可以如此隨心所欲地改變結構，主要依靠了DNA折紙技術，其概念提出者美國加州理工學院的保羅·羅斯蒙德甚至用DNA在硅片上繪制成一幅名畫《星空》。

科學家們研究DNA折紙技術可不是為了搞“藝術創作”，其目的是利用DNA的堿基配對特性，將其用作原料構建納米模型，而非遺傳信息的載體。未來，利用DNA折紙技術可以制成納米機器人、合成疫苗、DNA“硬盤”、納米膠囊藥物……

1、從二維到三維DNA“折”出各種形狀

“DNA折紙技術就是將連成片的DNA當作‘紙，通過設計和堆疊，構建出自己想要的模樣。”天津化工學院教授、博士生導師齊浩表示，像折疊一條長帶子那樣，把一條緊密盤繞的DNA長鏈反復折疊作為“紙張”，而許多短的單鏈DNA發揮著類似于“訂書針”的功能，可以固定長鏈DNA特定的位置，從而在二維或三維空間上堆疊出復雜的結構。

DNA之所以可以按需求被折疊、粘貼，還要歸功于它獨特的雙螺旋結構：兩條平行、反向的單鏈之間按照精密的堿基互補原則相連接，就像一把鑰匙配一把鎖，具有唯一性和高度特異性。“這些堿基的化學組成使得設計好堿基排序的兩條DNA單鏈，能在茫茫鏈海中找到彼此，緊密結合，最終組成研究者想要的形狀。”齊浩說。

“進行DNA折紙，首先需要通過程序化軟件進行序列設計，然后將模板鏈和輔助折疊鏈以一定比例混合進行退火雜交，并將獲得的組裝結構進行后續的功能化修飾和最終純化等操作。”齊浩解釋說，“模板鏈就是作為支架的DNA長鏈，輔助折疊鏈就是‘訂書釘。混合DNA與‘訂書釘，加熱至一定溫度，并冷卻至室溫，這些鏈會按照事先設計好的序列，自發形成所需的形狀。由于每條DNA鏈都彼此不同，整個DNA折紙結構是完全可尋址的，可任意指定地點對結構進行功能化修飾。”

從2D笑臉表情到3D幾何物體和字母積木，折紙技術也越來越高超。“就目前DNA折紙的發展程度，理論上能設計出的二維或三維結構都是可以通過DNA折紙技術實現的。”齊浩說。

“在2006年，羅斯蒙德提出了DNA折紙技術后，他所在的實驗室開發過一種叫作caDNAno軟件程序，通過這一程序可以手動構建出支架DNA折紙的二維圖紙。”齊浩介紹，后來升級的新型軟件程序dubbed CanDo，既容納了caDNAno的二維設計性能，還可用于預測能最終設計出的三維結構。

隨著DNA折紙技術的發展，美國亞利桑那州大學生物與化學研究所的嚴浩課題組、哈佛大學的殷鵬課題組等開發出了更加復雜的DNA折紙技術，能將控制單鏈的DNA折疊回來，形成二維或三維納米結構，成功創造更多復雜的形狀。“改進后的技術也使折紙的穩定性大大提高，并讓利用DNA折紙技術形成任意形狀成為可能。”齊浩說。

2、遞送藥物、儲存信息 經過折疊的DNA“能力”爆棚

納米機器人是DNA折紙技術的最大應用領域之一，目前納米機器人在藥物遞送和疾病治療方面表現出巨大的潛力。“把DNA折成各種形狀的結構后，其中一個用途就是攜帶諸如藥物分子、金屬納米顆粒和蛋白質等物質。”齊浩介紹，一般分子是攜帶在“訂書釘”上，因為每個DNA納米結構包括大約200個訂書釘，可以精確攜帶“貨物”。

“目前研究人員已經生產出這種納米機器人，這些納米機器人能夠攜帶藥物沿著設計的路徑移動，精準到達病灶的位置，進行精準給藥。”齊浩介紹，例如2018年嚴浩團隊與我國國家納米科學中心的研究人員聯合開發的一種DNA納米機器人遞送系統。該納米機器人攜帶可導致血栓形成并殺死腫瘤的凝血酶，通過識別腫瘤微環境信號，將藥物精準送至腫瘤附近血管。然后利用核仁素、定向序列及“拉鏈”序列等部件，將納米機器人打開，讓藥物精準釋放，在腫瘤附近形成血栓，阻斷腫瘤供給，從而實現“餓死”腫瘤的目的。

“除了納米機器人，DNA折紙技術在醫療領域還可構建用于治療或診斷的傳感器、藥物和疫苗。”齊浩舉例說，比如研究人員將鏈霉親和素和寡核苷酸抗原搭載在四面體DNA納米結構上，形成合成疫苗。在小鼠研究中，相比于鏈霉親和素和寡核苷酸的混合物，該疫苗能讓小鼠體內產生更多的抗體，增強免疫響應。

“通過DNA折紙結構，甚至可以制造藥物納米片。在細胞內根據需要，可產生藥物的DNA折紙納米膠囊。”齊浩解釋說，理論上，納米膠囊應包含RNA聚合酶——這是一種能夠產生RNA和DNA模板的酶。一旦被激活，納米膠囊將開始制造和釋放有效載荷，就像病毒使用細胞內的物質來復制自身一樣。

DNA折紙也被應用到干細胞的研究中。在過去的干細胞研究中，所采用的藥物或材料都面臨著生物相容性差、生物利用度低等諸多問題，DNA折紙形成的DNA四面體納米結構（TDN）具有促進干細胞進行自我更新、促進干細胞遷移以及促進干細胞向特定方向分化等諸多優勢。

在醫療領域之外，DNA折紙技術對信息儲存和加密領域也有所推動。“如果把DNA當做硬盤使用，其對信息的存儲效率遠超硬盤500萬倍，節省空間且更加穩定。”齊浩介紹，通過DNA折紙技術集成后的DNA圖案還可以包含空間位置排列、集成單元數量等信息，可大大提升DNA的信息承載能力。

3、效率低成本高 改進折紙技術還要靠RNA

盡管DNA納米技術已經問世20多年了，仍然面臨著很多挑戰。“DNA折紙可以對人類健康產生很大影響，但產出比是關鍵問題，現在產出率還不到克級別。”齊浩表示，以目前的技術，還無法做到大規模的量產。而且與低效率同時存在的是高成本。目前DNA折紙的成本非常高，實驗室中“折”出很小的一個圖形，就需要花費數千元甚至上萬元人民幣。

另外一個難題是可以被附著到DNA上的材料品種非常少。研究人員正在努力擴大折紙設計可以使用的材料范圍。比如嘗試將蛋白質作為“訂書釘”來組裝DNA，或更新caDNAno設計軟件程序，以囊括RNA和蛋白質結構單元的使用。

“目前最大的限制還是對自組裝過程的控制不足。隨著DNA折紙結構越來越大，錯誤折疊的機會會增加。目前研究人員正在尋找新的策略來抑制自組裝錯誤。”齊浩介紹，羅斯蒙德提出的一種可能性是拋棄傳統方法（體外混合、加熱和冷卻方法），而使用細胞來進行合成工作。對于更復雜的折紙納米結構，可能必須使用RNA。與DNA不同，單鏈RNA可以在沒有“訂書釘”的情況下保持形狀。但目前RNA納米材料領域幾乎是一塊“處女地”，需要學習的東西還很多。