未來，你吃的藥可能是用DNA“折”出來的

陳曦

提到DNA，是不是馬上會(huì)聯(lián)想到雙螺旋？跟DNA有關(guān)的結(jié)構(gòu)可不止這一種，科學(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)利用DNA折紙技術(shù)，構(gòu)建出四面體、六面體和棱柱體等復(fù)雜結(jié)構(gòu)——

DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)

在人們印象中DNA一直是雙螺旋的模樣，而9月7日，中美科學(xué)家聯(lián)合開發(fā)出了“巨型DNA”，并將其“釘”在一起，構(gòu)建出更大、更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，例如四面體、六面體、棱柱體等等。讓DNA可以如此隨心所欲地改變結(jié)構(gòu)，主要依靠了DNA折紙技術(shù)，其概念提出者美國加州理工學(xué)院的保羅·羅斯蒙德甚至用DNA在硅片上繪制成一幅名畫《星空》。

科學(xué)家們研究DNA折紙技術(shù)可不是為了搞“藝術(shù)創(chuàng)作”，其目的是利用DNA的堿基配對(duì)特性，將其用作原料構(gòu)建納米模型，而非遺傳信息的載體。未來，利用DNA折紙技術(shù)可以制成納米機(jī)器人、合成疫苗、DNA“硬盤”、納米膠囊藥物……

1、從二維到三維DNA“折”出各種形狀

“DNA折紙技術(shù)就是將連成片的DNA當(dāng)作‘紙，通過設(shè)計(jì)和堆疊，構(gòu)建出自己想要的模樣。”天津化工學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師齊浩表示，像折疊一條長帶子那樣，把一條緊密盤繞的DNA長鏈反復(fù)折疊作為“紙張”，而許多短的單鏈DNA發(fā)揮著類似于“訂書針”的功能，可以固定長鏈DNA特定的位置，從而在二維或三維空間上堆疊出復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。

DNA之所以可以按需求被折疊、粘貼，還要?dú)w功于它獨(dú)特的雙螺旋結(jié)構(gòu)：兩條平行、反向的單鏈之間按照精密的堿基互補(bǔ)原則相連接，就像一把鑰匙配一把鎖，具有唯一性和高度特異性。“這些堿基的化學(xué)組成使得設(shè)計(jì)好堿基排序的兩條DNA單鏈，能在茫茫鏈海中找到彼此，緊密結(jié)合，最終組成研究者想要的形狀。”齊浩說。

“進(jìn)行DNA折紙，首先需要通過程序化軟件進(jìn)行序列設(shè)計(jì)，然后將模板鏈和輔助折疊鏈以一定比例混合進(jìn)行退火雜交，并將獲得的組裝結(jié)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)的功能化修飾和最終純化等操作。”齊浩解釋說，“模板鏈就是作為支架的DNA長鏈，輔助折疊鏈就是‘訂書釘。混合DNA與‘訂書釘，加熱至一定溫度，并冷卻至室溫，這些鏈會(huì)按照事先設(shè)計(jì)好的序列，自發(fā)形成所需的形狀。由于每條DNA鏈都彼此不同，整個(gè)DNA折紙結(jié)構(gòu)是完全可尋址的，可任意指定地點(diǎn)對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行功能化修飾。”

從2D笑臉表情到3D幾何物體和字母積木，折紙技術(shù)也越來越高超。“就目前DNA折紙的發(fā)展程度，理論上能設(shè)計(jì)出的二維或三維結(jié)構(gòu)都是可以通過DNA折紙技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。”齊浩說。

“在2006年，羅斯蒙德提出了DNA折紙技術(shù)后，他所在的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)過一種叫作caDNAno軟件程序，通過這一程序可以手動(dòng)構(gòu)建出支架DNA折紙的二維圖紙。”齊浩介紹，后來升級(jí)的新型軟件程序dubbed CanDo，既容納了caDNAno的二維設(shè)計(jì)性能，還可用于預(yù)測(cè)能最終設(shè)計(jì)出的三維結(jié)構(gòu)。

隨著DNA折紙技術(shù)的發(fā)展，美國亞利桑那州大學(xué)生物與化學(xué)研究所的嚴(yán)浩課題組、哈佛大學(xué)的殷鵬課題組等開發(fā)出了更加復(fù)雜的DNA折紙技術(shù)，能將控制單鏈的DNA折疊回來，形成二維或三維納米結(jié)構(gòu)，成功創(chuàng)造更多復(fù)雜的形狀。“改進(jìn)后的技術(shù)也使折紙的穩(wěn)定性大大提高，并讓利用DNA折紙技術(shù)形成任意形狀成為可能。”齊浩說。

2、遞送藥物、儲(chǔ)存信息 經(jīng)過折疊的DNA“能力”爆棚

納米機(jī)器人是DNA折紙技術(shù)的最大應(yīng)用領(lǐng)域之一，目前納米機(jī)器人在藥物遞送和疾病治療方面表現(xiàn)出巨大的潛力。“把DNA折成各種形狀的結(jié)構(gòu)后，其中一個(gè)用途就是攜帶諸如藥物分子、金屬納米顆粒和蛋白質(zhì)等物質(zhì)。”齊浩介紹，一般分子是攜帶在“訂書釘”上，因?yàn)槊總€(gè)DNA納米結(jié)構(gòu)包括大約200個(gè)訂書釘，可以精確攜帶“貨物”。

“目前研究人員已經(jīng)生產(chǎn)出這種納米機(jī)器人，這些納米機(jī)器人能夠攜帶藥物沿著設(shè)計(jì)的路徑移動(dòng)，精準(zhǔn)到達(dá)病灶的位置，進(jìn)行精準(zhǔn)給藥。”齊浩介紹，例如2018年嚴(yán)浩團(tuán)隊(duì)與我國國家納米科學(xué)中心的研究人員聯(lián)合開發(fā)的一種DNA納米機(jī)器人遞送系統(tǒng)。該納米機(jī)器人攜帶可導(dǎo)致血栓形成并殺死腫瘤的凝血酶，通過識(shí)別腫瘤微環(huán)境信號(hào)，將藥物精準(zhǔn)送至腫瘤附近血管。然后利用核仁素、定向序列及“拉鏈”序列等部件，將納米機(jī)器人打開，讓藥物精準(zhǔn)釋放，在腫瘤附近形成血栓，阻斷腫瘤供給，從而實(shí)現(xiàn)“餓死”腫瘤的目的。

“除了納米機(jī)器人，DNA折紙技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域還可構(gòu)建用于治療或診斷的傳感器、藥物和疫苗。”齊浩舉例說，比如研究人員將鏈霉親和素和寡核苷酸抗原搭載在四面體DNA納米結(jié)構(gòu)上，形成合成疫苗。在小鼠研究中，相比于鏈霉親和素和寡核苷酸的混合物，該疫苗能讓小鼠體內(nèi)產(chǎn)生更多的抗體，增強(qiáng)免疫響應(yīng)。

“通過DNA折紙結(jié)構(gòu)，甚至可以制造藥物納米片。在細(xì)胞內(nèi)根據(jù)需要，可產(chǎn)生藥物的DNA折紙納米膠囊。”齊浩解釋說，理論上，納米膠囊應(yīng)包含RNA聚合酶——這是一種能夠產(chǎn)生RNA和DNA模板的酶。一旦被激活，納米膠囊將開始制造和釋放有效載荷，就像病毒使用細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)來復(fù)制自身一樣。

DNA折紙也被應(yīng)用到干細(xì)胞的研究中。在過去的干細(xì)胞研究中，所采用的藥物或材料都面臨著生物相容性差、生物利用度低等諸多問題，DNA折紙形成的DNA四面體納米結(jié)構(gòu)（TDN）具有促進(jìn)干細(xì)胞進(jìn)行自我更新、促進(jìn)干細(xì)胞遷移以及促進(jìn)干細(xì)胞向特定方向分化等諸多優(yōu)勢(shì)。

在醫(yī)療領(lǐng)域之外，DNA折紙技術(shù)對(duì)信息儲(chǔ)存和加密領(lǐng)域也有所推動(dòng)。“如果把DNA當(dāng)做硬盤使用，其對(duì)信息的存儲(chǔ)效率遠(yuǎn)超硬盤500萬倍，節(jié)省空間且更加穩(wěn)定。”齊浩介紹，通過DNA折紙技術(shù)集成后的DNA圖案還可以包含空間位置排列、集成單元數(shù)量等信息，可大大提升DNA的信息承載能力。

3、效率低成本高 改進(jìn)折紙技術(shù)還要靠RNA

盡管DNA納米技術(shù)已經(jīng)問世20多年了，仍然面臨著很多挑戰(zhàn)。“DNA折紙可以對(duì)人類健康產(chǎn)生很大影響，但產(chǎn)出比是關(guān)鍵問題，現(xiàn)在產(chǎn)出率還不到克級(jí)別。”齊浩表示，以目前的技術(shù)，還無法做到大規(guī)模的量產(chǎn)。而且與低效率同時(shí)存在的是高成本。目前DNA折紙的成本非常高，實(shí)驗(yàn)室中“折”出很小的一個(gè)圖形，就需要花費(fèi)數(shù)千元甚至上萬元人民幣。

另外一個(gè)難題是可以被附著到DNA上的材料品種非常少。研究人員正在努力擴(kuò)大折紙?jiān)O(shè)計(jì)可以使用的材料范圍。比如嘗試將蛋白質(zhì)作為“訂書釘”來組裝DNA，或更新caDNAno設(shè)計(jì)軟件程序，以囊括RNA和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元的使用。

“目前最大的限制還是對(duì)自組裝過程的控制不足。隨著DNA折紙結(jié)構(gòu)越來越大，錯(cuò)誤折疊的機(jī)會(huì)會(huì)增加。目前研究人員正在尋找新的策略來抑制自組裝錯(cuò)誤。”齊浩介紹，羅斯蒙德提出的一種可能性是拋棄傳統(tǒng)方法（體外混合、加熱和冷卻方法），而使用細(xì)胞來進(jìn)行合成工作。對(duì)于更復(fù)雜的折紙納米結(jié)構(gòu)，可能必須使用RNA。與DNA不同，單鏈RNA可以在沒有“訂書釘”的情況下保持形狀。但目前RNA納米材料領(lǐng)域幾乎是一塊“處女地”，需要學(xué)習(xí)的東西還很多。