尿酸性腎病中醫分型與氧化應激指標的相關性研究

相曉波 劉蘭英 陶慶春

摘要 目的：探討尿酸性腎病中醫分型與氧化應激相關性。方法：采用回顧性分析方法對2017年12月至2019年9月北京中醫藥大學第三附屬醫院收治的尿酸性腎病患者105例進行研究，選擇同時期正常健康者105例作為對照，參考《中藥新藥臨床研究指導原則》將105例尿酸性腎病和臨床常見證型相結合，分成脾腎氣虛18例、氣陰兩虛證19例、肝腎陰虛16例、陰陽兩虛12例、濕熱蘊結19例、瘀血阻滯17例、痰濁內阻13例，均在入院次日清晨空腹抽取靜脈血，檢測氧化應激氧化應激、腎功能損害指標，比較不同組別在氧化應激指標含量水平變化情況，比較中醫分型和氧化應激、腎功能損害指標水平變化。結果：1）尿酸性腎病組總抗氧化能力（T-ACO）、晚期蛋白氧化物（AOPP）、血清丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）含量水平分別為（19.45±3.42）U/mL、（42.45±3.53）μmol/L、（4.52±1.23）nmol/L、（76.78±5.64）U/mL，正常對照組則分別為（10.76±1.31）U/mL、（20.84±1.28）μmol/L、（2.13±0.76）nmol/L、（130.85±16.75）U/mL，尿酸性腎病組T-ACO、AOPP、MDA較正常對照組顯著偏高，SOD顯著偏低（P<0.05）。2）虛證中陰陽兩虛證SOD含量上較其他證型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP、胱抑素C（CysC）、β2微球蛋白、尿微量白蛋白（UMALB）、蛋白尿發生率則較其他證型均偏高，差異均有統計學意義（P<0.05），實證中瘀血阻滯證SOD含量較其他證型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP則較其他證型均偏高，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：尿酸性腎病中醫分型的陰陽兩虛證、瘀血阻滯證氧化應激水平、腎損害指標均顯著升高，可結合該實驗室檢查進行臨床干預。

關鍵詞 尿酸性腎病;總抗氧化能力;晚期蛋白氧化物;丙二醇;超氧化物歧化酶;腎損害;陰陽兩虛證;瘀血阻滯證

Abstract Objective：To explore the correlation between TCM classification and oxidative stress of uremic acid nephropathy.Methods：A retrospective analysis was used to analyze 105 cases of uremic acid nephropathy from December 2017 to September 2019，and 105 cases healthy people at the same period of were selected as the control group.Referring to Guidelines for Clinical Research on New Drugs of Traditional Chinese Medicine and combining 105 cases of uric acid nephropathy with common clinical syndromes，105 cases of uremic acid nephropathy were divided into 18 cases of qi deficiency of spleen and kidney，19 cases of deficiency of both qi and yin，16 cases of yin deficiency of liver and kidney，12 cases of deficiency of both yin and yang，19 cases of accumulated dampness-heat，17 cases of blood obstruction and stagnation，and 13 cases of phlegm and turbid internal obstruction.Venous blood was drawn on an empty stomach in the early morning of the day after admission to the hospital to detect oxidative stress and renal function damage indicators.The changes of oxidative stress indicators in different groups were compared，and the changes of TCM classification，oxidative stress and renal function damage indicators were compared.Results：1）The total antioxidant capacity （T-ACO），advanced protein oxide （AOPP），serum propylene glycol （MDA），and superoxide dismutase （SOD） levels in the uric acid nephropathy group were （19.45±3.42） U/ mL，（42.45±3.53） μmol/L，（4.52±1.23） nmol/L，（76.78±5.64） U/mL.The normal control group was （10.76±1.31） U/mL，（20.84±1.28） μmol/L，（2.13±0.76） nmol/L，（130.85±16.75） U/mL，T-ACO，AOPP，MDA in uric acid nephropathy group were significantly higher than normal control group，SOD was significantly lower （P<0.05）.2）The SOD content of deficiency of both yin and yang in deficiency syndrome was lower than other syndromes，while MDA，T-AOC，AOPP，Cystatin C （CysC），β2 microglobulin，Urine Microalbumin （UMALB），protein incidence of urine was higher than other syndrome types，and the difference is statistically significant （P<0.05）.The empirical evidence of blood stasis block SOD content was lower than other syndrome types，while MDA，T-AOC，AOPP were higher than other syndrome types，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The indexes of oxidative stress and of renal damage in the TCM syndrome classification of both deficiency of yin and yang and stasis syndrome of uric acid nephropathy are significantly increased，which can be combined with the laboratory examination for clinical intervention.

Keywords Uric acid nephropathy; Total antioxidant capacity; Advanced protein oxide; Propylene glycol; Superoxide dismutase; Kidney damage; Deficiency of both yin and yang; Stasis syndrome

中圖分類號：R692;R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.031

尿酸性腎病又稱為痛風性腎病，其發病原因是尿酸生成過多引起高尿酸血癥，過度沉積侵襲腎臟，引起腎臟損害。該疾病高發人群為老年男性和絕經期女性，其病因有遺傳、生活方式，如喜好抽煙酗酒和攝入高嘌呤食物等，同時和生活環境息息相關，如沿海地區因攝入海鮮多，機體難以代謝高嘌呤，出現尿酸增高，引起痛風，日久侵犯腎臟所致。該疾病早期表現為腎損害癥狀，如尿液色澤、量、質地等改變，伴有腰痛、關節疼痛等。早期腎損害，若不規范治療則容易進展為尿毒癥[1]。報道[2]稱，尿酸性腎病發病機制主要是機體氧化應激造成血管通透性下降，血流減緩，而高尿酸血癥本身炎性反應重，尿酸鹽結晶可激活NLRP3炎性反應小體，造成白細胞介素等中性粒細胞浸潤和組織重塑，致使沉積部位炎性反應損傷，引起腎間質炎性反應。同時高尿酸會刺激腎臟動脈發生病理學改變，可通過COX-2作用引起血管平滑肌增殖反應。同時尿酸能減少NL合成，激活氧化應激反應，引起血管內皮功能紊亂，致使全身系統性腎血管阻力增加。目前西醫在治療上以降低尿酸、抗氧化應激，抑制炎性反應為主，但難以改善腎功能損害的進展。而中醫則強調整體論治和辨證論治，中醫將此病歸屬為“關格”“虛勞”等范疇，為本虛標實證，因先天稟賦不足，正氣虛弱，后感受外邪等引起氣血、津液和五臟六腑紊亂[3]?；谝陨侠碚摚敬窝芯客ㄟ^觀察尿酸性腎病中醫分型和氧化應激指標相關性，以期更好治療尿酸性腎病?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析方法對2017年12月至2019年9月北京中醫藥大學第三附屬醫院收治的尿酸性腎病患者105例作為研究對象，其中男83例，女22例;年齡16～75歲，平均年齡（46.83±6.71）歲;病程8個月至6年，平均病程（2.13±0.35）年;疼痛視覺模擬評分（VAS）為3～8分，平均（5.13±0.78）分。選擇同時期正常健康者105例作為對照，其中男85例，女20例;年齡18～74歲，平均年齡（47.18±6.28）歲，2組在性別、年齡方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 尿酸性腎病西醫診斷標準參考《腎臟病學》進行，表現為尿蛋白>150 mg/d或尿蛋白>1+，尿RBC>3個/HP，尿WBC>5個/HP，血清肌酐>115 μmol/L。中醫診斷標準參考2008年中華醫學會腎病分會制定的《尿酸性腎病診斷、辨證分型及療效評定》進行。共7個臨床分型：1）脾腎氣虛：主癥為表現為倦怠乏力、腰膝酸軟，次癥下肢腫脹，口不渴，小便多，舌淡紅，苔薄，脈細。2）氣陰兩虛證：主癥氣短無力，次癥為手足心熱、身體低熱、筋脈拘急，小便頻數，舌質紅，體胖大，脈弦細。3）肝腎陰虛：主癥為頭暈耳鳴，視物不清，次癥為五心煩熱、腰酸背痛，肌膚麻木不仁，小便黃赤，舌紅少苔，脈細弦。4）陰陽兩虛：主癥為關節疼痛且紅腫，手足心熱，次癥為畏寒肢冷、潮熱盜汗，小便多，舌淡白，脈潤，有齒痕，脈細沉。5）濕熱蘊結：主癥為肢體困重、次癥為咽喉腫脹疼痛，小便黃赤，灼熱，大便黏滯不爽，舌質紅，苔黃膩，脈濡數。6）瘀血阻滯：主癥為刺痛，但痛處固定，腹部青筋外露。次癥為面色黝黑，肌膚甲錯，肢體屈曲不利，舌質紫暗或有瘀點，瘀斑，脈澀。7）痰濁內阻：主癥為肢體困倦乏力，屈伸受限，次癥為頭重昏重，口干不欲飲，胸脘痞悶，舌質淡胖，苔白，脈滑或弦。

1.3 納入標準 1）符合上述1.2的診斷標準的患者;2）年齡18～75歲之間者;3）依從性好，沒有參與其他臨床研究者。4）對本研究知情同意，并簽署知情同意書者[4-6]。

1.4 排除標準 1）因其他疾病原因引起尿酸升高者;2）預計半年內會出現心肌梗死、腦出血等重癥者;3）有急性腎功能惡化因素者;4）妊娠或哺乳期婦女。

1.5 觀察指標 采集患者及健康對照者靜脈血，在清晨空腹狀態下抽取5 mL，3 000 r/min下離心10 min，取上層清液。檢測氧化應激指標總抗氧化能力（T-ACO）、晚期蛋白氧化物（AOPP）、血清丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和腎損害指標胱抑素C（CysC）、β2微球蛋白、尿微量白蛋白（UMALB）含量，MDA采用硫代巴比妥酸比色法，T-AOC采用比色法，SOD采用羥胺測定法，余指標均采用酶聯免疫吸附法進行。試劑均由上海艾日成科技有限公司提供。蛋白尿則以尿液分析為準。在中醫分型上，入院時在安靜狀態下，由2名副主任醫師以上職稱的臨床中醫師采集患者舌脈象，并詳細詢問病史進行辨證論治和中醫分型，辨證的一致性檢測為r=0.82。分型嚴格參考《中藥新藥臨床研究指導原則》規范制定標準進行。

1.6 統計學方法 建立數據庫，設邏輯檢錯和調查員雙錄入，減少系統誤差，采用SPSS 19.0統計軟件對研究數據進行統計分析，將相關因素調查統計的內容作為變量，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者氧化應激指標比較 尿酸性腎病組T-ACO、AOPP、MDA較正常對照組顯著偏高，SOD顯著偏低（P<0.05）。見表1。

2.2 中醫證型和氧化應激相關性比較 105例尿酸性腎病經中醫辨證有虛證65例，實證40例;虛證中陰陽兩虛證SOD含量上較其他證型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP則較其他證型均偏高，差異均有統計學意義（P<0.05），實證中瘀血阻滯證SOD含量上較其他證型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP則較其他證型均偏高，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2、表3。

2.3 中醫證型和腎損害相關性比較 虛證中陰陽兩虛證的CysC、β2微球蛋白、UMALB含量、蛋白尿發生率較其他證型均偏高，差異有統計學意義（P<0.05），實證中瘀血阻滯證SOD含量上較其他證型均偏高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4、表5。

3 討論

有報道稱，尿酸性腎病在臨床癥狀上表現為夜尿增多，面色無華，四肢倦怠乏力，舌質紫暗無光澤，肢體沉重感明顯等，胃納差等[7-8]。夜間尿多從中醫角度分析，腎主水，若腎虛則對水固攝無力，侵犯肢體則腫脹沉重，水影響氣機上行則無華?，F代醫學認為該病是腎小管重吸收力弱，出現器質性病變，且伴有脾氣虛弱表現，如面色無華，體倦乏力等。結果顯示，在本虛證型上以陰陽兩虛最常見，這和多數醫家觀點一致，表現為本虛標實證，本虛責于脾腎，實責于瘀血、血熱，因尿酸性腎病責于脾腎虛弱無力，脾為氣血生化之源，腎為封藏之本，氣虛無法鼓動血液循環，不能滋潤臟腑，日久則耗傷津液，或腎氣虛弱收澀無力，臟腑功能失調，中以血瘀阻滯證最常見，因氣血虛弱、血熱、水液內停等均會造成瘀血阻滯，瘀血貫穿疾病始終[9]。

結果顯示，在腎損害指標和中醫證型相關性中，陰陽兩虛證、瘀血阻滯證在蛋白尿、血清胱抑素C、β2微球蛋白、尿微量白蛋白和以上2種證型中含量最高。結合多數報道，我們認為尿酸升高會被吞噬細胞吞噬形成吞噬小體，細胞破裂，釋放出組織蛋白酶B，若機體無法吞噬則會形成細胞微管，激活NALP3[10]。而尿酸性腎病在早期蛋白尿難以檢測出來，即使到后期大量蛋白尿也較少出現。CysC廣泛存在人體組織和體液中，但比利恒定，很好出現大幅度變化，其由122個氨基酸殘基組成半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在近曲小管中重吸收，腎小球中被清除，是體現腎小球濾過率變化的內源性標志物[11-12]。β微球蛋白是腎臟受到損害敏感指標，主要是體現腎小管功能，二者為正相關。尿微量白蛋白反映腎小球濾過屏障，說明其通透性情況，二者也為正相關[13]。

SOD是體現機體過氧自由基能力的敏感指標，是維持機體正常生理過程中重要物質，和腫瘤、機體退變等緊密相關[14]。SOD可將H2O轉化為雙原因子，從而充分發揮氧化反應，當出現氧化反應時能從線粒體中大量釋放，發揮抗氧化作用，能修復機體損傷，可改善自由基狀態[15]。MDA為膜脂過氧化物產物，其水平高則細胞膜損傷嚴重，二者正相關，可體現腎功能損傷情況。而就尿酸性腎病而言，氧化應激時腎小球足細胞產生大量活性氧自由基和炎性反應轉錄因子作用于腎小球基底膜，造成腎小球濾過受限，屏障通透性下降，機體氧化應激受限，蛋白尿形成[16-17]。AOPP是各種蛋白質氧化終末產物，能介導機體炎性反應因子釋放，引起蛋白質過氧化損傷[18]。T-AOC代表機體對氧自由基酶性和非酶性清除能力。結果顯示，SOD在陰陽兩虛證、瘀血阻滯證中含量最低，而在MDA、T-AOC、AOPP則含量最高，這說明以上證型氧化水平最明顯。

綜上所述，尿酸性腎病中醫證型和氧化應激緊密相關，陰陽兩虛型、瘀血阻滯型患者在氧化應激水平上明顯升高，在SOD上下降明顯，這和報道認為氧化應激參與炎性反應，尿酸也能通過超氧陰離子轉運系統滲透到血管平滑肌纖維，激活多種信號轉導通路，從而介導炎性反應表達[19]。且氧化應激水平和腎功能損害也存在一定相關性，但本次研究未進行相關性比較，這是本次研究缺陷，且每個分型中是否和氧化應激存在關聯性，能否根據氧化應激指標來推斷中醫分型，這在本次研究中僅陰陽兩虛型、瘀血阻滯型有充分體現，其他分型未得到體現，有待進一步探討。

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（2019-10-29收稿 責任編輯：王楊）