英夫利昔單抗治療克羅恩病療效預測因素分析

關幸求 吳慧華 江丹玲 陳文科 鄒 兵

北京大學深圳醫院消化內科，廣東深圳 518000

克羅恩病是一種慢性炎癥性肉芽腫疾病，口腔至肛門的各段消化道均可受累，多發的部位在回腸末端和臨近結腸，分布呈節段性。腹痛、腹瀉和體重下降是其主要臨床表現，常伴有發熱、疲乏等全身表現，局部表現為肛周膿腫或者瘺管，關節、口腔黏膜、皮膚、眼睛等也會受累[1]。發病年齡主要集中在18～35歲，青少年多發，男女患病率比較接近。克羅恩病的治療目標以誘導和維持緩解為主，預防并發癥，改善患者的生活質量。黏膜愈合是治療的關鍵環節，通常情況下預防復發主要通過藥物維持[2]。克羅恩病的傳統治療藥物主要以氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑為主，但治療效果欠佳，近年來，英夫利昔單抗治療克羅恩病取得了很好的臨床效果。研究證實，英夫利昔單抗不僅能改善中重度活動性克羅恩病的癥狀，還提高了黏膜愈合率[3]。但英夫利昔單抗在治療克羅恩病的效果上也存在差異。本研究通過分析英夫利昔單抗治療克羅恩病的臨床效果，以期找到其影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年4月～2019年5月本院收治的75例克羅恩病患者作為研究對象。診斷標準：符合世界胃腸病學組織和WHO推薦的克羅恩病診斷標準。納入標準：所有對象國籍均為中國，漢族，所有患者未經激素治療，年齡≥18歲，使用英夫利昔單抗治療達14周以上。排除標準：臨床資料不齊全、合并其他感染性疾病以及嚴重肝腎功能不全者。男39例，女36例，所有患者均進行過英夫利昔單抗治療，根據治療效果分為有效組和無效組，有效組40例，年齡18～48歲，平均（27.4±3.7）歲； 療程12～15周，平均（12.67±0.64）周。無效組35例，年齡18～45歲，平均（27.4±3.5）歲；療程10～14周，平均（11.39±0.78）周。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 所有患者入院后及治療后第14周，經12h空腹于次日清晨抽取空腹靜脈血以及采集糞便，采用全自動血液分析儀（日本希森美康，型號：XE2100）檢測血常規，獲取白細胞（WBC）和血紅蛋白（Hb）資料；分離血清，采用免疫比濁法檢測血清清蛋白（Alb）、C反應蛋白（CRP）；紅細胞沉降率（ESR）采用魏氏法檢測；血球分析儀分析血小板（PLT）計數；酶聯免疫法檢測糞便鈣衛蛋白（FC）。

1.2.2 治療方法 所有患者均采用常規、抗炎、營養等方式外聯合英夫利昔單抗進行治療，英夫利昔單抗（Cilag AG，批準文號 S20171001，100mg/瓶），使用劑量5mg/kg。首次給藥后，第2周、第6周給藥，以后每隔8周給藥，每次先靜脈滴注0.9%NaCl溶液，10min后換上英夫利昔單抗靜滴，直至輸液完畢。

1.3 觀察指標

根據患者的治療效果，通過單、多因素分析確定英夫利昔單抗治療克羅恩病效果的影響因素。以克羅恩病疾病活動指數（CDAI）反映治療的有效性，CDAI是1970年克羅恩病國際協作組織制定作為克羅恩病的評分工具，因其簡單易用被廣泛應用于臨床中，克羅恩病的臨床表現主要分為三個部分，腸內、腸外以及全身表現，單一的某項指標難以真實反映患者疾病的活動性，而CDAI評分能進行加權評分。通過加權評分總和去評估疾病的活動度，根據分數對患者進行臨床活動度的評級。CDAI評分＜150分為緩解期；CDAI評分在150～220分為輕度活動期；CDAI評分在221～450分為中度活動期；CDAI評分＞450分為重度活動期。當英夫利昔單抗治療克羅恩病的CDAI評分＜150即為有效[4]。

1.4 統計學方法

應用SPSS 21.0統計學軟件進行處理分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料使用單因素方差分析找出相關因素，再采用多因素Logistic分析獲得英夫利昔單抗治療克羅恩病效果的影響因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療14周不同預后患者臨床及血液學檢查資料比較

單因素結果顯示：CDAI評分、血清ALB、CRP、ESR、PLT、FC是英夫利昔單抗治療克羅恩病效果的影響因素（P＜0.05）。見表1。

表1 治療14周不同預后患者臨床及血液學檢查資料比較

2.2 治療14周后兩組患者療效多因素分析

以英夫利昔單抗療效作為因變量，以患者的CDAI評分、血清ALB、CRP、ESR、PLT、FC 作為自變量進行非條件Logistic回歸分析，結果顯示：CDAI評分、血清CRP、ESR、FC是英夫利昔單抗治療克羅恩病療效的獨立影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 治療14周后兩組患者療效多因素分析

2.3 不同指標對英夫利昔單抗治療克羅恩病有效性的評估能力分析

根據ROC曲線圖顯示，在英夫利昔單抗治療克羅恩病療效有效性的敏感度、特異度、準確度上，CRP以7.19mg/L為截斷值，敏感度65.00%（26/40），特異度 65.71%（23/35），準確度 65.33%（49/75）；ESR以 14.09mm/h為 截 斷值，敏 感 度55.00%（22/40），特異度 54.28%（19/35），準確度54.67%（41/75）；FC以 158.31μg/g為截斷值，敏感度77.50%（31/40），特異度 80.00%（28/35），準確度78.67%（59/75）；三者聯合時，敏感度92.50%（37/40），特異度 88.57%（31/35），準確度 90.67%（68/75）。ROC曲線見圖1。

圖1 不同指標對英夫利昔單抗治療克羅恩病有效性的ROC曲線

3 討論

英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆的抗體，自從應用以后第一個獲得的適應證就是克羅恩病。英夫利昔單抗對克羅恩病患者的維持治療和誘導緩解均有明顯效果，對于克羅恩病患者手術后的序貫治療也是安全的，但部分患者在英夫利昔單抗治療克羅恩病的效果上存在差異[5-6]。本研究從英夫利昔單抗治療克羅恩病的效果入手，通過分析英夫利昔單抗治療克羅恩病的臨床資料，以期找出英夫利昔單抗治療克羅恩病效果的影響因素。

本研究結果顯示，影響英夫利昔單抗治療克羅恩病療效的因素較多，但CDAI評分、CRP、ESR是獨立影響因素。克羅恩病的臨床表現以發熱、腹痛、腹瀉為主，部分嚴重患者會出現體重減輕、貧血、乏力等癥狀[7-8]。目前臨床上利用量表CDAI評分來評價疾病的活動度，實驗室檢查在診斷克羅恩病和療效觀察中有著非常重要的作用[9]。在臨床實踐中，通過實驗室檢查可以監測疾病的嚴重程度，從而判斷預后，Alb、CRP、ESR、PLT等指標在臨床中被廣泛使用，且易獲得，特別是CRP和ESR被用于檢測克羅恩病的活動度[10-11]。近年來ALB和PLT的作用也逐漸被重視，急性期克羅恩病患者的血小板數量普遍比正常人高，這是由于組織損傷和炎癥反應激活了相關凝血途徑所引起的[12]。ALB可反映患者的肝功能情況和機體的營養水平。CRP是最常用的血清標志物之一，機體受刺激后肝臟會產生反應蛋白，在急性創傷和感染加劇時該指標會升高[13]。ESR是指紅細胞沉降速度，很多疾病都會導致ESR加快，盡管其受各種因素影響，但仍作為炎癥反應時的可靠標志物[14]。克羅恩病患者用英夫利昔單抗治療以后，患者的CRP水平顯著降低，CRP是與克羅恩病活動有關的炎癥指標，CRP水平較高的患者比正常或低水平患者更容易維持和獲得應答。FC是中性粒細胞分泌的，FC可對炎癥細胞的黏附及遷移進行調控，也能促使更多的炎癥物質生成，同時這些炎癥物質會再次誘導表達FC，形成正反饋，從而放大炎癥中細胞因子的級聯效應。克羅恩病發生時中性粒細胞的增多引起FC濃度升高，這是FC的主要來源。上述研究也顯示了有效組CRP、ESR、FC水平比無效組明顯下降，說明CRP、ESR和FC水平與英夫利昔單抗治療效果有關。經過對ROC曲線的分析，在對英夫利昔單抗治療克羅恩病有效性的敏感度、特異度、準確度的評估中，CRP以7.19mg/L為截斷值，敏感度65.00%（26/40），特異度 65.71%（23/35），準確度 65.33%（49/75）；ESR以 14.09mm/h為截斷值，敏感度55.00%（22/40），特異度 54.28%（19/35），準確度54.67%（41/75）；FC以158.31μg/g為截斷值，敏感度 77.50%（31/40），特異度 80.00%（28/35），準確度78.67%（59/75）；說明CRP、ESR、FC水平可作為英夫利昔單抗治療克羅恩病有效性的評估指標。而三者聯合時，敏感度92.50%（37/40），特異度 88.57%（31/35），準確度 90.67%（68/75），可以看出三者聯合時評估的敏感度、特異度、準確度明顯高出三者單獨檢測時，說明三者聯合對英夫利昔單抗療效的評估性更高。在本研究中，單因素分析時AlB和FC水平顯示了與英夫利昔單抗治療克羅恩病效果有一定的相關性，但在多因素分析時未能呈現獨立相關性，并不排除樣本量小導致偏倚的可能。在實際治療中也要考慮到這幾方面的情況。

綜上所述，許多因素都會影響英夫利昔單抗治療克羅恩病的效果，如果符合的有利條件越多，會有更大機會獲得好的治療效果，臨床上需要根據這些因素采取有效的治療措施，更好的幫助患者恢復健康[15]。