急性冠狀動脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識

2020-11-04 05:10:20

中國循環雜志 2020年10期

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是指冠狀動脈內不穩定的粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發新鮮血栓形成所導致的心臟急性缺血綜合征，包括ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩定性心絞痛[1]。ACS 患者除急性期抗凝、抗血小板、血運重建治療外，危險因素的管理同樣至關重要，其中血脂管理尤為重要。在現有治療模式下，ACS 患者血脂管理面臨嚴峻挑戰。ACS 患者本身屬于極高危人群[2]，冠狀動脈事件再發率、死亡率高。ACS 患者長期隨訪研究（EPICORE-Asia 研究）顯示，ACS 患者出院后1 年總冠狀動脈事件發生率為12.5%，2 年內死亡率為5.2%[3-4]。北京市2007～2012 年急性心肌梗死（AMI）住院患者30 d 病死率調查結果顯示，77 943 例AMI 住院患者30 d 內歸因于冠心病的年齡標化病死率為9.7%[5]，提示我國ACS 負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題。

血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素之一[6]。然而，我國ACS 患者的血脂管理狀況并不理想，達標率不足50%[7-8]，再發心血管事件風險大幅增加，而合并冠狀動脈多支血管病變、發生多次冠狀動脈事件、糖尿病、多血管床病變的ACS患者基線風險更高，更應加強血脂管理。近年來不斷積累的基礎與臨床研究證據進一步把低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）確定為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的首要干預目標。與此同時，其他血脂參數如脂蛋白a [Lp(a)]也日益受到關注。多項研究表明，Lp(a)水平是預測冠心病患者再發心血管事件風險的有效指標，且與冠狀動脈病變嚴重程度相關[9-10]。

近年來，降脂領域中ACS 患者的相關循證證據不斷豐富，新的治療手段及干預策略進一步降低了ACS 患者再發心血管事件的風險。目前，我國院外血脂管理難度大，而院內的強化血脂管理有助于提高患者依從性。因此，在結合我國臨床現狀及從業專家臨床經驗的基礎上，中國醫師協會心血管內科醫師分會專家集體制定了本共識，以期規范我國ACS 患者血脂管理，降低再發心血管事件風險。

1 調脂干預靶目標

ACS 患者血脂異常尤其是LDL-C 水平升高是導致心血管事件發生、發展的關鍵因素。對于ACS患者血脂管理，現有指南一致強調，LDL-C 仍然為主要調脂干預靶點。隨著臨床證據的不斷豐富，ACS 患者LDL-C 水平目標值已經在1.8 mmol/L（70 mg/dl）基礎上進一步降低至＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）或進一步增加降脂幅度[11-12]（表1），而對于兩年內復發血管事件（不一定與首發事件相同）且服用最大耐受劑量他汀類藥物（他汀）的患者，可考慮調脂治療目標為LDL-C 水平＜1.0 mmol/L（＜40 mg/dl）。IMPROVE-IT 研究顯示，ACS 患者給予依折麥布聯合辛伐他汀或辛伐他汀單藥治療，LDL-C 水平分別降至1.4 mmol/L（55 mg/dl）與1.8 mmol/L（70 mg/dl），依折麥布與辛伐他汀聯合治療組主要終點事件相對發生風險下降6.4%[13]。ODYSSEY Outcomes 研究顯示，ACS 患者經阿利西尤單抗治療后LDL-C 水平可降至1.38 mmol/L（53 mg/dl），與安慰劑組相比，阿利西尤單抗組治療第12 個月時LDL-C 水平降幅為61.0%，48 個月時LDL-C 降幅為54.7%，主要終點事件發生風險降低15%，全因死亡風險下降15%；針對LDL-C 被降至極低水平[≤0.39 mmol/L（15 mg/dl）]者進行的亞組分析顯示，心血管事件發生風險進一步降低29%，且新發糖尿病、神經認知功能障礙及出血性腦卒中等不良反應不增加[11]。FOURIER 研究納入的ASCVD 患者（大多為穩定性冠心病患者）經依洛尤單抗治療48 周后，LDL-C 水平降幅為59%，Lp(a)水平降幅為26.9%，主要心血管事件發生風險降低15%[12]。

表1 ACS 患者心血管危險分層及LDL-C 治療目標

近年來Lp(a)備受關注。病理生理學、流行病學及基因學研究為Lp(a)與心血管疾病間的因果關系提供了強有力的證據[14-15]。ODYSSEY Outcomes研究亞組數據顯示，Lp(a)水平降低與主要不良心血管事件發生風險降低顯著相關（P=0.0081）[16]。Lp(a)水平在正常人群中呈明顯偏態分布，個別人可高達100 mg/dl（250 nmol/L）以上，但80%的正常人在20 mg/dl（50 nmol/L）以下[17]。Lp(a)水平人群分布及心血管風險預測閾值存在種族差異，當前使用的50 mg/dl（125 nmol/L）閾值是來自白種人的研究數據[18]。目前尚未建立我國人群的Lp(a)水平參考范圍和心血管風險預測閾值。我國學者開展的一項多中心、前瞻性隊列研究顯示，對4 078例接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的穩定性冠心病患者[Lp(a)水平＜15、15～30、≥30 mg/dl（＜37.5、37.5～75.0、≥75.0 nmol/L）者分別占總人群的49.2%、20.2%、30.6%]平均隨訪4.9 年期間，Lp(a)水平每升高1 個標準差，心血管事件及腦卒中發生風險分別增加30%和29%；Lp(a)水平≥30 mg/dl （75.0 nmol/L）患者中無事件生存率明顯低于Lp(a)水平＜15 mg/dl（37.5 nmol/L）者；進一步分析表明，相較于Lp(a)水平＜15 mg/dl（37.5 nmol/L）者，Lp(a)水平≥30 mg/dl（75.0 nmol/L）者心血管事件發生風險增加1.1 倍[19]。

2 常用降脂藥物

臨床常用的降脂藥物主要包括他汀、膽固醇吸收抑制劑及前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑。

2.1 他汀類藥物

他汀可競爭性抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶活性，減少膽固醇合成，繼而上調肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體，加速血清LDL 分解代謝。歐美指南推薦所有ACS 患者盡早啟動或持續使用大劑量他汀治療[20]，但他汀代謝存在種族差異，相較于歐美人群，中國人群對他汀敏感性高、耐受性差。DYSIS-China 研究表明，高強度他汀治療并不是LDL-C 水平達標的有利因素，可能與他汀“6%規則”有關，即他汀劑量翻倍只能帶來額外6%的LDL-C 水平降幅[21]。HPS2-THRIVE 研究表明，在使用中強度同等劑量他汀治療的情況下，中國患者肝酶升高（＞正常值上限3 倍）和肌病發生風險均超過歐洲患者10 倍[22]。因此，我國血脂異常指南推薦ACS 患者起始宜應用中等強度他汀，根據個體調脂療效和耐受情況，適當調整劑量，若LDL-C水平不能達標，可考慮聯用其他調脂藥物[17]，如依折麥布、PCSK9 抑制劑。

關于他汀對Lp(a)水平的影響，各研究結果尚不一致[23-24]。一項薈萃分析表明，AFCAPS 研究、CARDS 研究、4D 研究、LIPID 研究均顯示，他汀可降低Lp(a)水平（降幅分別為1%、13%、6%、7%），但JUPITER 研究、MIRACL 研究及4S 研究卻顯示，他汀反而增加Lp(a)水平（增幅分別為2%、9%、15%）[25]。一項對我國1 369 例經他汀治療的冠心病患者數據進行的分析顯示，他汀長期（中位677 d）治療較短期（中位39 d）或中期（中位219 d）治療可顯著降低冠心病患者的Lp(a)水平，但治療效果受到傳統危險因素如原發性高血壓、糖尿病、LDL-C水平等影響[26]。一項回顧性分析納入行PCI 的ACS患者154 例，結果顯示，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可明顯降低血清Lp(a)水平[27]。但近期發表的一項薈萃分析證實，他汀較安慰劑顯著升高Lp(a)水平，需關注Lp(a)水平升高相關的心血管風險[28]。

2.2 依折麥布

依折麥布為膽固醇吸收抑制劑，通過抑制腸道對膽固醇的吸收，減少運輸至肝臟的膽固醇。依折麥布與他汀聯用可產生良好的協同作用。我國一項前瞻性、隨機研究表明，非ST 段抬高型ACS 患者PCI 后24 h 內進行降脂治療，依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療組第12 周LDL-C 水平達標（＜1.8 mmol/L）率顯著高于中、高劑量瑞舒伐他汀組，且藥物相關不良事件發生率不增加[29]。IMPROVE-IT 研究顯示，依折麥布聯合辛伐他汀可使ACS 患者心血管事件的絕對發生風險進一步降低2.0%[13]。但對于Lp(a)水平的影響，依折麥布作用似乎并不明顯。一項納入10 項隨機、安慰劑對照臨床試驗的薈萃分析顯示，依折麥布單藥或聯用他汀均未對Lp(a)水平無明顯影響[30]。

2.3 PCSK9 抑制劑

PCSK9 抑制劑通過特異性結合PCSK9，阻斷PCSK9 與LDL 受體結合，從而清除LDL-C，降低血液中LDL-C 水平[31-32]；其凈臨床效果包括：可將血清LDL-C 水平至少降低45%～60%，甘油三酯水平降低10%～15%，Lp(a) 水平降低25%～30%，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平升高5%～10%[32]。一項隨機對照研究證實，PCSK9 抑制劑聯合他汀治療時，治療前后LDL-C 及Lp(a)水平的差值均較阿托伐他汀單獨治療明顯增加，即PCSK9 抑制劑可有效降低極高危ASCVD 患者的血脂水平[33]。全球BERSON 研究中國亞組分析表明，2 型糖尿病合并高脂血癥患者在阿托伐他汀20 mg/d 治療基礎上，PCSK9 抑制劑（依洛尤單抗）140 mg 每兩周給藥一次，治療12 周時LDL-C 水平降低85%，Lp(a)水平降低50%[34]。該研究證實，他汀聯合PCSK9 抑制劑可顯著提高中國糖尿病合并高脂血癥的ASCVD 患者的LDL-C 達標率。全球范圍內獲批上市的PCSK9抑制劑有阿利西尤單抗、依洛尤單抗，其抗心血管事件預防適應證獲批分別基于ODYSSEY Outcomes、FOURIER 兩項心血管結局研究。相較于FOURIER研究，ODYSSEY Outcomes 研究納入的患者心血管風險更高（后者納入的患者為ACS 患者，前者納入ASCVD 患者且多數為穩定性冠心病患者）。在ACS 患者中，阿利西尤單抗的循證醫學證據更強。ODYEESY Outcomes 研究提示，他汀聯合PCSK9 抑制劑持續使用至少4 個月，LDL-C 水平持續穩定降低至少50%，使用1 年以上時，心血管不良事件發生風險呈下降趨勢。評估阿利西尤單抗及依洛尤單抗療效及安全性的一項薈萃分析顯示，相較于安慰劑對照組（基于隨機效應模型估計），阿利西尤單抗治療組（而非依洛尤單抗治療組）與全因死亡率下降相關（0.81/100 人年 vs.1.01/100 人年，P=0.008），即便該分析剔除ODYSSEY Outcomes 研究，仍可見阿利西尤單抗治療與全因死亡率下降相關的趨勢（0.37/100 人年 vs.0.68/100 人年，P=0.06）[35]。

2.4 其他降脂藥物

非他汀類降脂藥物包括：降低LDL-C 的其他藥物，如膽酸螯合劑；降低甘油三酯的藥物，如貝特類、煙酸類藥物；其他降脂藥，如ω-3 脂肪酸等。此外，對于合并有家族性高膽固醇血癥等特殊情況的ACS 患者，常需多種藥物聯合治療才能使LDL-C 達標。

3 ACS 患者血脂管理臨床路徑

ACS 合并高風險因素患者急需進行強化血脂管理，故本共識僅就該類患者制定了血脂管理路徑（圖1）；對于未合并高風險因素的患者，其血脂管理路徑可參考本路徑，并依據降脂靶目標值進行修改。

圖1 ACS 合并高風險因素患者的血脂管理臨床路徑

推薦

(1)ACS 合并高風險因素患者的血脂管理流程

①對于ACS 合并高風險因素患者，降脂目標是LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（55 mg/dl），且較基線水平降幅≥50%。②ACS 合并高風險因素患者：入院時LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（55 mg/dl），若入院前規律服用他汀（4 周及以上），建議加強飲食等生活方式干預，同時根據實際情況調整用藥；若未規律服用他汀，建議給予他汀治療。LDL-C 水平在1.4 mmol/L（55 mg/dl）～2.6 mmol/L（100 mg/dl）范圍者，若入院前規律服用他汀，建議聯用其他降脂藥物（如依折麥布或PCSK9 抑制劑）；若未規律服用他汀，則給予他汀單藥治療。LDL-C 水平＞2.6 mmol/L（100 mg/dl）者，建議他汀單藥或者他汀聯合非他汀類降脂藥物[依折麥布和（或）PCSK9 抑制劑]。患者教育見附錄1。

(2)ACS 未合并高風險因素患者的血脂管理流程

①對于ACS 未合并高風險因素患者，降脂目標是LDL-C 水平＜1.8 mmol/L（70 mg/dl），且較基線水平降幅≥50%。②ACS 未合并高風險因素患者：入院時LDL-C 水平＜1.8 mmol/L（70 mg/dl），若入院前規律服用他汀（4 周及以上），建議加強飲食等生活方式干預，同時根據實際情況調整用藥；若未規律服用他汀，建議給予他汀治療。LDL-C 水平在1.8 mmol/L（70 mg/dl）～3.4 mmol/L（130 mg/dl）范圍者，若入院前規律服用他汀，建議聯用其他降脂藥物（如依折麥布或PCSK9 抑制劑）；若未規律服用他汀，則給予他汀單藥治療。LDL-C 水平＞3.4 mmol/L（130 mg/dl）者，建議他汀單藥或者他汀聯合非他汀類降脂藥物[依折麥布和（或）PCSK9 抑制劑]。

(3)他汀不耐受患者的血脂管理

①他汀不耐受需符合以下標準：不能耐受至少兩種他汀，其中一種為每日使用最低起始劑量的他汀，另一種為任何劑量的他汀；他汀治療后出現不適或實驗室檢測異常結果；他汀相關不良反應是可逆的，減少劑量或停用癥狀得到緩解或改善，再次用藥又可出現[37-38]。②對于他汀不耐受患者，推薦直接啟用非他汀類降脂藥物。

(4)常用降脂藥物的選擇

①一般推薦中等強度他汀為我國ACS 患者血脂管理的常用給藥強度，他汀劑量翻倍只能帶來LDL-C 水平額外6%的降幅，且較高加索人群會發生更多的不良反應；他汀治療強度以及LDL-C 水平降幅見附表1、2。②對于聯合用藥患者，應當密切關注其用藥安全性問題，隨訪時常規監測肝酶、肌酶升高的情況。③對于PCSK9 抑制劑，推薦阿利西尤單抗或依洛尤單抗。④對于合并甘油三酯升高患者，推薦使用貝特類、煙酸類藥物或者ω-3 脂肪酸藥物來降低甘油三酯水平。⑤對于Lp(a)水平升高[≥30 mg/dl（75.0 nmol/L）]且LDL-C 水平≥1.8 mmol/L（70 mg/dl）的患者，已規律使用他汀仍未達標，可優先聯用PCSK9 抑制劑治療。

(5)用藥調整和治療時長

①當調整降脂藥物種類或劑量時，都應在治療4～6 周內復查血脂水平，并依據達標情況再次調整治療方案；如LDL-C 水平＜0.4 mmol/L（＜15 mg/dl），應依據實際情況調整用藥，并且密切關注血脂變化情況。考慮到患者LDL-C 水平需長期達標，為避免降脂效果反彈，應根據各種藥物對LDL-C 水平的降低幅度來考慮停藥順序。②降脂以及預防心血管事件再發需長期持續用藥。現有證據表明，患者發生ACS 事件后，長期將LDL-C 水平控制在靶目標以下，可以帶來顯著的心血管獲益。③ACS 患者出院后，建議每隔4～6 周隨訪1 次；此后，若無特殊情況且血脂達標，可改為每6～12 個月隨訪1 次。隨訪檢查項目主要包括血脂、肝功能、肌酸激酶等。

執筆者：張峰（復旦大學附屬中山醫院），金琴花（中國人民解放軍總醫院）

專家組成員（按姓氏筆畫排序）：卜軍（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院），馬根山（東南大學附屬中大醫院），王建安（浙江大學醫學院附屬第二醫院），孔祥清（江蘇省人民醫院），付乃寬（天津市胸科醫院），叢洪良（天津市胸科醫院），向定成（中國人民解放軍南部戰區總醫院），劉健（北京大學人民醫院），杜志民（中山大學附屬第一醫院），李怡（中山大學附屬第一醫院），李曉東（中國醫科大學附屬盛京醫院），楊杰孚（北京醫院），楊清（天津醫科大學總醫院），楊新春（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），何奔（上海交通大學附屬胸科醫院），宋現濤（首都醫科大學附屬北京安貞醫院），張大慶（中國醫科大學附屬盛京醫院），張峰（復旦大學附屬中山醫院），陳紀言（廣東省人民醫院），陳楨玥（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院），陳韻岱（中國人民解放軍總醫院），林文華（泰達國際心血管病醫院），金琴花（中國人民解放軍總醫院），周玉杰（首都醫科大學附屬北京安貞醫院），鄭金剛（中日友好醫院），侯玉清（南方醫科大學南方醫院），姚啟恒（中國香港大學深圳醫院），錢菊英（復旦大學附屬中山醫院），徐亞偉（上海市第十人民醫院），徐標（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院），高煒（北京大學第三醫院），黃榕翀（首都醫科大學附屬北京友誼醫院），彭道泉（中南大學湘雅二醫院），葛均波（復旦大學附屬中山醫院），蔣峻（浙江大學醫學院附屬第二醫院），韓冰（徐州市第四人民醫院），傅國勝（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院），霍勇（北京大學第一醫院）

利益沖突：本共識修訂期間，賽諾菲（中國）投資有限公司支持了修訂工作會議，但不參與或影響本共識學術內容及證據評估，共識保持獨立性

附錄1 患者教育

對ACS 患者長期血脂管理認知不足是導致其血脂達標率低、治療依從性差的主要原因，對患者和（或）陪護人員進行健康教育并且協助患者改變不良的生活行為、做好二級預防尤為必要。患者教育以及基于循證醫學的心臟康復應貫穿整個治療過程，可定期或根據需要進行個體化安排，有針對性地解決問題。

院內康復期：入院時是進行患者教育的最佳時期，使患者對所患疾病有充分認識，減輕其恐慌心理，并強調控制危險因素的重要性。其次，對中、高危患者進行標識，評估冠心病危險因素，制定相應的干預計劃。組織開展院內患者教育會，讓患者和（或）陪護人員了解患者所患疾病的嚴重程度及預后情況，尤其是快速地、較大幅度地降低LDL-C 水平的臨床意義，以提高其自我管理意識及積極性。治療前介紹各降脂藥物，在患者經濟條件允許的情況下，可建議初始選用他汀聯合PCSK9 抑制劑治療，尤其是需行PCI 及合并家族性高膽固醇血癥、糖尿病、冠狀動脈多支病變或既往有心血管病史的高危ACS 患者。

出院時：進行積極心理教育，告知患者需積極控制危險因素。可結合數字化平臺對患者進行隨訪登記，制定隨訪計劃，并告知復診時間。使用降脂藥物的患者，告知降脂藥物長期使用的必要性及堅持治療的重要性；告知降脂藥物的用法、劑量、不良反應及用藥注意事項等。對使用PCSK9 抑制劑的患者，可幫助指導注射方法，告知患者注射相關注意事項，提醒患者規律注射時間。

院外康復期：告知隨訪目的在于及時知曉疾病控制情況，強調生活方式改變血脂干預的基礎。為預防再發心血管事件而合理制定降脂策略。每隔4～6 周隨訪1 次；此后，若無特殊情況且血脂達標，可改為每6～12 個月隨訪1 次；1 年后，每年隨訪1次。隨訪項目主要包括血脂、肝功能、肌酸激酶等。依據患者血脂達標情況，對調整治療方案進行必要的解釋，尤其對于經中等強度他汀治療LDL-C 水平仍未達標者，在其經濟條件允許時可建議聯用PCSK9 抑制劑。調整降脂藥種類或劑量時，都應在治療4～6 周內復查，并再次依據達標情況調整治療方案。加強患者及家屬心理教育，以提高長期用藥依從性。

附表1 不同降脂策略的LDL-C 水平降幅[6,20]

附表2 不同強度的他汀類藥物治療[6]