服用達比加群的老年高血壓伴非瓣膜性心房顫動患者估算腎小球濾過率與出血的相關性

心房顫動是臨床工作中最常見的心律失常，隨年齡的增加其發病率逐漸升高[1-2]。心房顫動是腦卒中重要的獨立危險因素，與不伴心房顫動者相比，心房顫動患者的腦卒中風險高4～5 倍，且發生腦卒中的心房顫動患者臨床預后更差，死亡率也更高[3]。高血壓也是腦卒中的主要危險因素[4]，當心房顫動患者合并高血壓，其臨床預后更差。口服抗凝藥物治療可明顯降低心房顫動患者缺血性腦卒中的發生率，近年來新型口服抗凝藥達比加群使用越來越廣泛，療效得到臨床試驗的證明[5]。傳統抗凝藥物華法林只有＜1%通過腎臟代謝，而達比加群80%通過腎臟代謝[6]，故嚴重腎功能不全即估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）或透析患者禁用達比加群。既往研究發現，在慢性腎臟病患者中腎損傷[7]即eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）與出血事件相關[8]，但未明確eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）是否為出血事件的獨立預測因子。本研究通過分析前瞻性觀察隊列研究即達比加群抗凝治療的非干預臨床隊列研究（臨床試驗注冊號:NCT02414035）的人群資料，探索服用達比加群的老年高血壓伴非瓣膜性心房顫動患者eGFR 與出血事件的關系，評估在臨床應用中達比加群致大出血及致死性出血事件或其他出血事件的潛在風險與監測出血事件的必要性。

1 資料與方法

研究對象和分組：本研究數據來源于達比加群抗凝治療的非干預臨床隊列研究，該研究于2015 年2 月至2017 年12 月在全國12 家醫院非選擇性、連續納入首次服用達比加群（110 mg，2 次/d）的非瓣膜性心房顫動患者。共篩選出528 例年齡≥60 歲并伴有高血壓的非瓣膜性心房顫動患者，根據患者的eGFR 值分為兩組：eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）組（n=433）和eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2） 組（n=95）。本研究通過南昌大學第二附屬醫院倫理委員會審查，所有患者均簽署知情同意書。

研究對象入選標準：（1）年齡≥18 周歲；（2）確診患有非瓣膜性心房顫動（2014 年美國心臟協會/美國心臟病學會/美國心律學會心房顫動管理指南中心房顫動的定義[9]），其中心房顫動患者的CHAS2DS2-VASc 評分至少為1 分，或確診患有肺栓塞或深靜脈血栓（2014 歐洲心臟病學會急性肺栓塞診斷和治療指南[10]）；（3）接受臨床醫師開具的達比加群處方；（4）滿足相應給藥方案的治療周期數；（5）6 個月內隨訪資料完整者。

研究對象排除標準：（1）心房顫動患者出現急性冠狀動脈綜合征（ACS）；（2）近期（＜1 年）發生ACS 患者出現新發心房顫動；（3）14 d 內發生的腦卒中；（4） 嚴重肝功能不全，影響基線凝血功能；（5）嚴重腎功能不全[eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）]或透析患者；（6） 對觀察結果可能產生影響的慢性疾病（如：2 次復查尿常規顯示隱血至少有1 個“+”）；（7）活動性胃或十二指腸潰瘍，腸道腫瘤，泌尿系統病變，血液系統疾病；（8）臨床應用時警惕CYP3A4 和P 糖蛋白抑制劑（如克拉霉素）、P 糖蛋白（如奎尼丁、胺碘酮、易博定）、CYP3A4 和P 糖蛋白誘導劑（利福平、泮托拉唑）、非甾體類抗炎藥（如阿司匹林、萘普生、雙氯芬酸）、抗血小板藥（氯吡格雷等）等藥物同時服用；（9）酒精或藥物濫用史；（10）目前參與有關研究性藥物或醫療器械的任何臨床試驗。

一般臨床資料收集：收集患者的基本資料（年齡、性別、身高、體重等）、實驗室檢查包括生化檢查（血常規、尿常規、肝功能、腎功能）、凝血功能指標[凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血因子IIa、Xa、蝰蛇毒凝血酶原時間（ECT）]等。

相關定義：高血壓：既往有高血壓病史，或服用降壓藥物，或非同日3 次測量血壓的平均收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg。體重指數（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。eGFR 根據CKD-EPI[11]公式計算，按臨床切 點 分eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）和eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2），其中eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）為腎損傷[7]。大出血事件需符合以下至少1 項指標：（1）血紅蛋白下降大于2.0 g/L；（2）輸2 U 濃縮紅細胞；（3）在重要部位或者器官（眼內、顱內、腹腔、心包腔）的癥狀性出血。輕微出血事件：不能定義為大出血事件的出血事件，如：血尿癥，胃腸道出血[大便潛血（+）]，鼻衄或鼻出血，咯血或咳血，關節腔出血，牙齦出血，皮膚出血點、瘀斑，其他未做特殊說明的出血。

隨訪方法：對所有入選患者均進行1、3、6個月門診隨訪。告知患者按時間點來復查，同時提前一周打電話告知他們來復查，門診填寫問卷，收集血生化結果；由本次研究項目組專門的醫生根據患者自述及化驗結果判定事件。所有參與者均需隨訪6 個月，除非其自行停用達比加群或發生大出血事件。

統計學方法：應用基于R 語言設計的易侕統計軟件（R; www.empowerstats.com; X&Y Solutions,Inc,美國）及SPSS 統計軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以頻數和百分比（%）表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗或Fisher 確切概率法檢驗。將單因素中P＜0.05 及其他有臨床意義的變量代入Cox 風險比例模型進行多因素分析。采用廣義加性模型（GAM）和平滑曲線擬合（penalized spline method） 對eGFR與出血事件的關系進行評估。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 所有入選患者的一般情況

528 例患者的平均年齡為（71.49±7.09）歲，其中男性271 例 （51.33%）；eGFR 平均值為（76.17±16.07）ml/（min·1.73 m2），其中eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）有95 例（17.99%）；陣發性心房顫動患者240 例（45.45%）。

2.2 兩組患者的基線資料比較（表1）

與eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）組相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組患者的年齡較大，HAS-BLEED 出血評分和CHA2DS2-VASc 評分較小，發生呼吸系統疾病、心力衰竭、持續性心房顫動比例較高，服用利尿劑、地高辛的比例較高；而發生陣發性心房顫動的比例較低，服用胺碘酮的比例較低，組間比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

2.3 528 例患者的出血事件發生情況

528 例患者中，出血事件發生率為11.36%（60/528），均為輕微出血事件。進一步針對468 例未發生出現事件者和60 例發生出血事件者進行的分析結果顯示（表2）：（1）按eGFR 區分：eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組和eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）組出血事件發生率分別為20.00% （19/95）和9.47%（41/433），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；（2）按年齡區分：年齡＜65 歲者、年齡65～75 歲者、年齡≥75 歲者的出血事件發生率分別為7.14%（8/112）、9.29% （25/269）和18.37%（27/147），兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。（3）按性別區分：男性和女性的出血事件分別為10.70% （29/271）和12.06% （31/257），兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 eGFR 和出血事件的多因素Cox 回歸分析（表3）

以是否出血為因變量，以eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）、性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、心力衰竭、、腦卒中史、糖尿病、胃腸道疾病、氯吡格雷為自變量，進行Cox 回歸分析，結果顯示：與eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）組相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組患者3 個月出血風險增加107%（HR=2.07，95%CI:1.14～3.78）；與年齡＜65 歲患者相比，年齡≥75 歲患者發生出血風險增加152% （HR=2.52，95%CI:1.07～5.93）。調整性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、心力衰竭、腦卒中史、糖尿病、胃腸道疾病、氯吡格雷，對eGFR 和出血進行平滑曲線擬合（圖1），結果顯示，eGFR 與出血事件呈線性關系 （P=0.0216），即隨著eGFR下降，出血風險越高。

表2 不同性別、年齡、eGFR 患者中發生和未發生出血事件者比較[例(%)]

表3 eGFR 和出血事件的多因素Cox 回歸分析

圖1 eGFR 與出血事件的曲線擬合

3 討論

本研究結果表明，與eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）組相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組患者年齡更大，且多因素分析結果表明：與年齡＜65歲患者相比，年齡≥75 歲患者發生出血風險增加152%（HR=2.52,95%CI:1.07～5.93），提示腎損傷的老年高血壓伴非瓣膜性心房顫動患者有較高出血風險。由于達比加群主要經腎臟排泄，所以在腎功能不全即eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者中，達比加群排泄減少，導致患者體內達比加群血藥濃度升高，故輕微出血風險增加。與eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）組相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組服用地高辛者較多，地高辛是強心苷類藥物，在臨床上常用于心力衰竭的治療[12]，因為eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組的心力衰竭患者較多，故服用地高辛的較多。胺碘酮常用于陣發性心心房顫動人群[13]。與此同時該組患者中陣發性心房顫動患者較少故服用胺碘酮較少。

Bonde 等[14]對101 752 例服用華法林的心房顫動患者隨訪時間15 年，發現服用華法林的心房顫動患者隨著eGFR 下降出血風險越大，eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）患者的出血風險是eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）患者的30.60 倍。Wieloch 等[15]利用瑞典質量抗凝登記的隊列研究中2008 年的人群資料，納入3 536 例服用華法林的患者，結果顯示，與eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）相比，eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）組的出血風險增加170%（HR=2.7,95%CI：1.5～4.9），與eGFR＞45 ml/（min·1.73 m2）相比，eGFR＜45 ml/（min·1.73 m2）組的出血風險增加100% （HR=2.0,95%CI:1.2～2.3），與eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組增加70%的出血風險（HR=1.7,95%CI:0.9～2.9）[15]，與本研究結論一致。

既往研究表明出血評分越高，出血風險越高[16-17]，而本研究中eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組患者HAS-BLED 評分、CHA2DS2-VASc 評分雖然較低，但與eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）組患者相比，其3 個月出血風險卻增加了107%，提示eGFR 是出血事件的獨立預測因子。

本研究的優勢在于：（1）所有受試者服用110 mg劑量的達比加群，而不是150 mg 劑量的達比加群。原因如下：首先，在RE-LY 試驗[18-19]中，與劑量為110 mg 的達比加群相比，150 mg 的達比加群在進一步降低亞洲患者的缺血性腦卒中和全因死亡風險方面無明顯優勢。其次，與非亞洲人相比，亞洲人平均體重較低，平均BMI 較低[20]。因此，110 mg劑量的達比加群應該更適合中國人群。（2）本研究eGFR 的公式使用了CKD-EPI 方程，未使用以往的MDRD 研究方程，因MDRD 研究方程是在患有慢性腎臟病的人群中開發的，其主要局限性是在較高水平上測量的eGFR（偏倚）的不精確和系統性低估[21]。CKD-EPI 方程是基于血清肌酐的新估算方程，該方程與eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）時的 MDRD 研究方程一樣準確，并且在更高 eGFR 時更準確[12]。

本研究局限性在于使用基線 eGFR 值對出血風險進行評估，未考慮到eGFR 值的變化情況。另外，由于達比加群藥物動力學作用,我們排除了eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者，所以在本研究無法比較腎衰患者與腎功能正常患者的出血風險。

綜上所述，本研究提示，服用達比加群的老年高血壓伴非瓣膜性心房顫動患者腎損傷時出血風險增加，故應該密切監測該類患者的腎功能，以避免發生出血而停藥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突