冠狀動脈旁路移植術后新發心房顫動與術后早期和遠期腦卒中及死亡相關性的Meta 分析

心房顫動（房顫）是普通人群中最常見的心律失常。與無房顫人群相比，房顫患者的腦卒中風險增加，住院時間更長，死亡風險更高[1]。冠狀動脈旁路移植術（CABG）后新發房顫（POAF）發生率為15%～40%[2-3]。盡管之前的研究認為POAF 是自限性的，心外科術后POAF 患者多數會在出院前恢復竇性心律，因此POAF 可能不會對長期死亡率產生重大影響[4]。但是越來越多的研究表明，POAF 與CABG圍術期或遠期并發癥（尤其是腦卒中）和死亡風險之間有明顯的相關性[5]。目前系統地探討CABG 后POAF與術后早期和遠期腦卒中及死亡風險相關性的研究少見。因此，我們對觀察性隊列研究進行了系統回顧和Meta 分析，以評估CABG 患者POAF 與早期和遠期死亡及嚴重并發癥（尤其腦卒中）風險的相關性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索和篩選

納入標準：（1）前瞻性或回顧性隊列研究；（2）所有患者行單純CABG，在入組時所有患者均為竇性心律，無房顫發作史；（3）結局指標包括術后早期死亡、術后早期腦卒中，術后遠期死亡、術后遠期腦卒中、術后遠期心原性死亡等。

排除標準：（1）病例對照設計的研究，手術前已經存在房顫的研究；（2）文獻報道總病例數≤100例；（3）無上述結局指標或原始數據不充分的文獻；（4）重復發表或僅有摘要而無全文的文獻。

文獻檢索（檢索詞，檢索庫）：文獻檢索的數據庫包括：PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據光盤數據庫（CBM disc）及維普數據庫（VIP）；此外使用了搜索引擎及手工檢索。檢索時間從建庫至2019 年12 月。英文檢索詞：“perioperative”、“postoperative”、“atrial fbrillation”、“stroke”、“cerebrovascular disease”、“cerebral ischemia”、“death”、“mortality”、“survival”。中文檢索詞：術后或圍術期，心房顫動、房顫或心房纖顫，冠狀動脈旁路移植術或心臟搭橋，腦卒中、中風或腦缺血，死亡或生存。

1.2 資料提取和質量分析

對于每項研究我們均詳細提取了研究的背景和特征（作者、國家、病例入選時間、研究類型、病例總數及POAF 例數等）。提取研究的結局指標包括主要指標：術后早期（手術結束至術后住院期間或術后30 天內）死亡和術后早期腦卒中，術后遠期（患者出院后或術后30 天以上隨訪期間）死亡和術后遠期腦卒中；次要指標：術后住院時間，圍術期心肌梗死、術后早期腎功能衰竭、術后遠期心因死亡。兩名研究人員獨立進行文獻檢索，篩選摘要，選擇納入研究。任何不一致均通過討論解決，達成共識。

應用評價非隨機對照研究的紐卡斯爾渥太華量表（NOS）[6]對每項研究進行評估，該量表包括3 個方面的評價：研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價。評價后分數越多質量越好，最好為9 分，一般進行Meta 分析所需的文獻最好為5 分或以上。

1.3 統計學方法

應用SPSS 22.0 進行基本數據統計。計數資料采用OR 為合并統計量，各統計量均以95%CI 表示；計量資料采用計算標準化均數差值（SMD）及其95%CI表示。應用Rev Man 5.3 軟件和Stata 12.0 軟件進行Meta 分析；合并指標前分別采用chi-square（χ2）檢驗、Cochran-Q 檢驗進行異質性檢驗：根據χ2檢驗結果，若拒絕同質性假設，說明納入研究具有異質性，應選擇隨機效應模型進行Meta 分析；反之，說明納入研究具有同質性，應選擇固定效應模型進行Meta 分析。I2評價異質性大?。篒2＜25%則異質性較小，25%≤I2≤50%則為中等異質性，I2＞50%則為高度異質性。應用Begg's 檢驗定量及漏斗圖分析是否存在發表偏倚。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

在檢出4 254 篇文獻中，通過閱讀文題和摘要，排除病例報道、動物實驗及與研究目的無關的文獻4 133 篇，初篩出121 篇文獻，排除無全文等不合格文獻48 篇。進一步閱讀全文，排除無準確預后結果的文獻36 篇，無足夠信息的文獻14 篇，重復數據文獻5 篇，綜述3 篇，信件1 篇，最終按照納入和排除標準入選14 篇文獻[7-20]，僅1 項為前瞻性隊列研究[8]，其余為回顧性研究，均為英文文獻。

2.2 文獻基本特征和質量評價

14 項研究共入選病例85 119 例，其中POAF患者63 870 例，非POAF 患者21 249 例，CABG 后POAF 總發生率為33.27%。納入文獻的背景信息和基線資料分別見表1、表2。其中7 項研究[7-8,11,14-16,19]報告了POAF 和非POAF 兩類患者的術后早期死亡率；12 項研究[7-13,15-17,19-20]報告了兩類患者的術后遠期死亡率，4 項研究[9,18-20]報告了兩類患者術后遠期心原性死亡率；分別有9 項研究[7-8,12,14-19]和3項研究[13,16,20]報告了兩類患者術后早期和術后遠期腦卒中發生率；分別有4 項研究[7,12,15,17]和5 項研究[7,12,14-15,17]報告了兩類患者圍術期心肌梗死和術后早期腎功能衰竭的發生率；3 項研究[7,15,19]完整報告了兩類患者術后住院時間的情況。入選的14 項研究對POAF 的定義并不一致，多數研究將POAF 定義為術后住院期間或術后30 天以內新發的房顫，具體見表1。NOS 量表的評分結果見表1，總共14 項研究中評分8 分1 項，7 分7 項，6 分6 項。

表1 14 篇納入文獻的背景信息

2.3 數據分析

2.3.1 異質性分析及Meta 分析

2.3.1.1 POAF 患者和非POAF 患者術后早期及遠期死亡率比較

術后早期死亡率比較：7 項相關研究[7-8,11,14-16,19]共納入10 384 例POAF 患者，其中術后早期死亡230 例，術后早期死亡率為2.22%；共納入28 023 例非POAF 患者，其中術后早期死亡384 例，術后早期死亡率為1.37%。異質性檢驗結果顯示：各研究間存在異質性（χ2=20.03，P＜0.01，I2=70%），采用隨機效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示（表3）：POAF患者術后早期死亡風險高于非POAF患者（OR=2.21，95%CI：1.48～3.27，P＜0.01）。對研究對象＞2 000例和≤2 000 例的研究進行分析后發現，研究對象例數是異質性產生的原因（圖1），研究對象＞2 000例的研究報道的早期死亡風險更高。

表2 14 篇納入文獻的基線資料匯總

表3 非POAF 患者和POAF 患者術后早期和遠期并發癥及死亡風險比較的Meta 分析結果匯總

圖1 研究人群＞2 000 例和≤2 000 例研究中非POAF 患者和POAF 患者的術后早期死亡風險比較森林圖

術后遠期死亡率比較：POAF 共納入18 546 例患者，其中術后遠期死亡5 706 例，術后遠期死亡率為30.77%；非POAF 共納入57 649 例患者，術后遠期死亡發生13 209 例，術后遠期死亡率為22.91%。異質性檢驗結果顯示：12 項[7-13,15-17,19-20]研究間存在異質性（χ2=73.29，P＜0.001，I2=85%），采用隨機效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示（表3，圖2）：POAF 患者術后遠期死亡率高于非POAF 患者（OR=1.73，95%CI：1.53～1.95，P＜0.001）。敏感度分析表明將納入的文獻逐一剔除后，觀察總效應量不變，異質性無明顯變化。

術后遠期心原性死亡率比較：POAF 共納入3 287 例患者，其中術后遠期心原性死亡發生540 例，術后遠期心原性死亡率為16.43%；非POAF 共納入7 627 例患者，術后遠期心原性死亡763 例，術后遠期心原性死亡率為10.00%。異質性檢驗結果顯示：4 項[9,18-20]研究間存在異質性（χ2=9.54，P=0.02，I2=69%），采用隨機效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示（表3）：POAF 患者遠期心原性死亡風險高于非POAF 患者，差異具有統計學意義（OR=1.91，95%CI：1.44～2.51，P＜0.01）。

2.3.1.2 兩組患者術后早期和遠期腦卒中發生率的比較

術后早期腦卒中發生率比較：POAF 共納入17 306 例患者，其中術后早期腦卒中發生402 例，術后早期腦卒中發生率為2.32%；非POAF 共納入52 158 例患者，術后早期腦卒中發生568 例，術后早期腦卒中發生率為1.09%。異質性檢驗結果顯示：9 項[7,8,12,14-19]研究間無明顯異質性（χ2=7.31，P=0.50，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示（表3，圖3）：POAF 患者早期腦卒中發生率高于非POAF患者（OR=2.20，95%CI：1.93～2.50，P＜0.01）。

術后遠期腦卒中發生率比較：POAF 共納入2 802 例患者，其中術后遠期腦卒中發生291 例，術后遠期腦卒中發生率為10.39%；非POAF 共納入7 495 例患者，術后遠期腦卒中發生544 例，術后遠期腦卒中發生率為7.26%。異質性檢驗結果顯示：3 項[13,16,20]研究間無明顯異質性（χ2=1.51，P=0.47，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示（表3）：POAF 患者遠期腦卒中風險高于非POAF 患者，差異具有統計學意義（OR=1.47，95%CI：1.27～1.71，P＜0.01）。

2.3.1.3 術后其他并發癥發生率比較

圍術期心肌梗死發生率比較：POAF 共納入11 654 例患者，其中發生圍術期心肌梗死者105 例，發生率為0.90%；非POAF 共納入38 425 例患者，圍術期心肌梗死者274 例，發生率為0.71%。異質性檢驗結果顯示：4 項[7,12,15,17]研究間不存在明顯的異質性（χ2=0.20，P=0.98，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示（表3）：POAF患者圍術期心肌梗死的發生率高于非POAF 患者，差異具有統計學意義（OR=1.28，95%CI：1.02～1.61，P=0.03）。

圖2 非POAF 患者和POAF 患者術后遠期死亡風險比較的森林圖

圖3 非POAF 患者和POAF 患者術后早期腦卒中風險比較的森林圖

術后早期腎功能衰竭發生率比較：POAF 共納入9 220 例患者，其中發生術后早期腎功能衰竭的患者488 例，發生率為5.29%；非POAF 共納入26 793 例患者，術后早期腎功能衰竭竭的患者486 例，發生率為1.81%。異質性檢驗結果顯示：5 項[7,12,14-15,17]研究間不存在明顯的異質性（χ2=2.13，P=0.55，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示（表3）：POAF 患者術后早期腎功能衰竭的發生風險明顯高于非POAF 患者，差異具有統計學意義（OR=2.82，95%CI：2.48～3.20，P＜0.01）。

兩組患者術后住院時間比較：POAF 共納入5 749 例患者，非POAF 共納入14 455 例患者。異質性檢驗結果顯示：3 項[7,15,19]研究間不存在明顯的異質性（χ2=2.69，P=0.26，I2=26%），采用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示（表3）：POAF 患者術后住院時間明顯長于非POAF 患者，差異具有統計學意義（OR=2.53，95%CI：2.26～2.80，P＜0.01）。

2.3.2 發表偏倚

各項比較應用漏斗圖及Begg's 檢驗分析發表偏倚；術后遠期死亡、術后遠期腦卒中、術后早期腦卒中、術后早期腎功能衰竭、圍術期心肌梗死，心因死亡等比較的漏斗圖均大體對稱，Begg's 檢驗P值均＞0.1，提示發表偏倚不明顯。術后早期死亡比較的漏斗圖不對稱，且Begg's 檢驗P值＜0.05，提示可能存在發表偏倚。

3 討論

本項Meta 分析納入了14 項觀察性研究，共涉及8.5 萬余例單純CABG 患者，術后POAF 發生率為33.27%。與非POAF 患者相比，POAF 患者早期腦卒中和全因死亡風險均明顯增加（OR 分別為2.20及2.21，P均＜0.01），遠期腦卒中風險增加47.00%，遠期死亡風險增加73.00%。另外，POAF 患者圍術期心肌梗死和術后早期腎功能衰竭的發生率也均高于無POAF 的患者，術后住院時間明顯延長。

我們發現，單純CABG 患者術后發生POAF 與早期和遠期腦卒中和死亡的風險增加顯著相關。目前研究發現，多數POAF 發生在手術后2～4 天內[21]。急性房顫會增加左心耳附壁血栓形成的風險，從而增加全身栓塞和腦卒中的風險[22]。房顫更易發生在心功能差的患者，而心功能差的患者圍術期及遠期死亡率也更高[23]。我們的研究結果與既往報道結果一致，表明發展為POAF 的患者術后早期及遠期預后均較無POAF 的患者更差[23]。

研究表明心外科患者術后出現POAF 多數是自限性的[4]。在心臟外科手術中，心臟的直接操作、體外循環、手術切口引起的心房損傷以及局部炎癥均會導致心房傳導異常，從而可能導致POAF 的發生。在房顫的誘發因素得到控制后，出院前大多數會轉變為竇性心律[24]，但實際上POAF 可能是多因素的，而且更復雜。與未發生POAF 的患者相比，CABG 術后發生POAF 的患者心功能或基礎條件更差[2,25]。我們納入的研究中，發生POAF 的患者年齡更大，術前心力衰竭、腎功能衰竭、高血壓等合并癥比例要高于竇性心律的患者[8,10,17,20]，因此，即便是去除術中誘發因素，此類患者中導致POAF 發展的觸發因素很可能在術后仍然存在（例如，全身性因素和重要臟器合并癥），這會使房顫反復發作和遠期腦卒中及死亡的風險更高。

目前的研究表明，一些藥物如β 受體阻滯劑可抑制交感神經興奮，減少異位心率的出現，從而降低CABG 后POAF 的發生[22]。而一旦發生POAF，則應采取及時而積極的治療策略，可首先進行藥物治療（胺碘酮或伊布利特）或電除顫，如果POAF 復發或持續存在，則需要進行心率控制和肝素抗凝治療[7]。大型的前瞻性隊列研究也表明，這種策略可以降低術后腦卒中發生風險[26]。

近些年發現，CABG 后POAF 的發生與炎性介質和氧化應激密切相關[27]。炎癥水平和氧化應激的程度與術前狀態有關，亦與外科手術相關的應激有關。冠心病患者的動脈粥樣硬化和炎癥之間有聯系密切，動脈粥樣硬化因此也被認為是一種炎癥性疾病[28]。缺血性疾病誘發的心臟重構能夠產生局部炎癥應答，研究顯示，在急性心肌梗死后和心力衰竭患者中炎癥標志物會升高，可能促進了POAF 的發生[29]。由于冠心病患者動脈粥樣硬化導致的炎癥可能也是POAF 發生的來源之一，目前研究比較多的他汀類藥物被證實可以通過降血脂、抗炎和抗氧化應激的作用來降低心血管事件的發生風險[28]。

本研究有幾個方面的局限性。首先，當文獻檢索未能確定所有相關研究，Meta 分析可能會產生發表偏倚。我們在多個文獻數據庫中進行了徹底的搜索，爭取將這些風險降到最低。第二，早期全因死亡率、遠期全因死亡率存在明顯異質性。當我們限制在小樣本量（≤2 000 例患者）的研究中進行分析時，異質性的程度會降低，但是仍然可能會破壞結論的可靠性。另外，各項研究中POAF 和早期結果等具體的入選標準并不完全一致，可能導致了異質性的發生。第三，盡管大多數POAF 可能是短暫的和自限性的，但仍可能存在持續性房顫。本Meta 分析中納入的研究未單獨報告陣發性房顫與持續性房顫，故無法進行進一步分析。此外，一些POAF 患者實際上可能在術前未認識到存在陣發性房顫。因此，術后POAF 的診斷可能存在檢測偏倚。最后，所有研究均納入歐美國家人群，因此可能需要在亞洲或發展中國家人群中進行進一步的研究。

總之，POAF 不僅與術后早期腦卒中和死亡風險增加有關，而且與遠期腦卒中和死亡風險增加有關。由于POAF 患者腦卒中風險增加，因此有必要在未來的研究中確定降低腦卒中風險的最佳策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突