腎康靈對腎虛血瘀型慢性腎臟病2-4 期患者血TGF-β1和BMP-7 的影響

張 智

（濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，濟(jì)南 250012）

慢性腎臟病（CKD）2-4 期臨床上屬于慢性腎衰竭早中期，近些年采用慢性腎臟病進(jìn)行慢性腎衰竭分期治療更加嚴(yán)格、客觀。慢性腎衰竭目前指慢性腎臟病2-5 期，慢性腎衰竭是指各種腎臟疾病持續(xù)發(fā)展的最終結(jié)局，臨床表現(xiàn)為腎小球濾過率下降、體內(nèi)代謝產(chǎn)物潴留、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，嚴(yán)重威脅患者的身心健康，如果病情得不到控制，只能采用腎臟替代治療，給家庭和社會造成極大負(fù)擔(dān)。因此，采用積極的治療延緩慢性腎臟病2-4 期患者進(jìn)入慢性腎臟病5期而必須采取腎臟替代治療是目前研究的熱點。相關(guān)文獻(xiàn)研究顯示[1]，慢性腎衰竭的病理變化為腎組織纖維化[2]。因此，阻止腎臟纖維化是緩解病情的必要途徑。TGF-β1 是介導(dǎo)腎臟纖維化的關(guān)鍵因子[3]，BMP-7 是重要的抗纖維化因子，可以對抗TGF-β1 的致纖維化作用[4]，因此，調(diào)節(jié)TGF-β1 和BMP-7 平衡是抗纖維化治療的重點。學(xué)者們通過大量研究證實，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/ARB 可以通過基因水平抑制生長因子的表達(dá)，延緩腎臟纖維化進(jìn)程，臨床應(yīng)用可以改善慢性腎衰竭病情[5]。雖然以上研究已得到國內(nèi)外許多實驗的證實[6]，但單純應(yīng)用ACEI/ARB 在臨床應(yīng)用中取得的療效仍不能使患者滿意。濟(jì)南市名老中醫(yī)王濟(jì)生教授根據(jù)多年經(jīng)驗研制成院內(nèi)自制劑腎康靈，臨床應(yīng)用效果滿意，為進(jìn)一步證實腎康靈抗纖維化作用，本研究觀察腎康靈對腎虛血瘀型慢性腎臟病2-4期患者腎損傷和纖維化因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年8 月－2018 年8 月在濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院腎病科進(jìn)行治療的慢性腎臟病2-4 期患者106 例作為研究對象，按照患者意愿分為2 組，對照組42 例，其中男23 例，女21 例，平均年齡（56.32±5.92）歲，平均病程（6.32±2.36）年，原發(fā)病：糖尿病腎病12 例，高血壓腎小球硬化10 例，狼瘡腎炎3 例，慢性腎炎15 例，其他2 例；慢性腎臟病分期：2 期16 例，3 期22 例，4 期4 例。觀察組64 例，其中男36 例，女28 例，平均年齡（57.15±4.57）歲，平均病程（5.97±3.01）年，原發(fā)病：糖尿病腎病20 例，高血壓腎小球硬化16 例，狼瘡腎炎5 例，慢性腎炎20 例，其他3 例；慢性腎臟病分期：2 期22 例，3 期34 例，4 期8 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合參考 2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織對慢性腎臟病2-4 期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；2）中醫(yī)辨證依據(jù) 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。血瘀證主癥：腰部刺痛或者腰痛固定，舌有瘀斑、斑點或者呈紫暗色；次癥：脈象細(xì)澀，肢體麻木或者肌膚甲錯。腎虛證主癥：脘脹或者納少，疲倦乏力，腰脊酸痛；次癥：夜尿多或者尿頻，大便溏，舌苔薄白，舌質(zhì)呈淡紅色，脈細(xì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）服用研究以外的中藥進(jìn)行治療者；2）疾病進(jìn)展迅速需要透析治療者；3）有精神障礙，無法配合治療者；4）依從性差，無法進(jìn)行隨訪者。2 組患者性別、年齡、病程、病情等一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），本研究均征得患者同意，簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 2 組均給予基礎(chǔ)治療：低鹽低脂優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，控制空腹血糖（FBG）≤7.0 mmol/L，血壓≤130/80 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa），總膽固醇（TC）≤4.5 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL）≤2.5 mmol/L；在進(jìn)行降壓治療時首先采用ACEI/ARB，血壓允許時采用雙倍治療。觀察組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加用腎康靈（主要成分黃芪、紅參、枸杞、淫羊藿、丹參、當(dāng)歸、川芎、生大黃等，由本院制劑室提供），每次8 片，每日3 次。常規(guī)治療3 月后進(jìn)行評價。

1.3 評價指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分：對1.1 中主癥及次癥按照無、輕度、中度、重度分別評以0 分、1 分、2分、3 分，積分越高表示病情越重；2）腎功能評價：應(yīng)用全自動生化分析儀測定Scr、BUN、根據(jù)2006 全國eGFR 課題協(xié)作組推薦的改良簡化MDRD 方程[9]測定腎小球排泄率：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=175×血漿肌酐（Scr）-1.234×年齡-0.179×[0.79（女性）]；3）應(yīng)用免疫酶聯(lián)吸附法測定血清TGF-β1 和BMP-7。

1.4 安全性監(jiān)測 治療過程中定期檢測患者肝、腎功能，血常規(guī)，尿常規(guī)，大便常規(guī)，心電圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究中數(shù)據(jù)處理均采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 13.0，2 組均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2 組中醫(yī)證候積分的比較 見表1。

表1 2 組中醫(yī)證候積分的比較（） 分

表1 2 組中醫(yī)證候積分的比較（） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.01，與對照組比較，△P ＜0.05

2.2 2 組腎功能比較 見表2。

表2 2 組腎功能比較（）

表2 2 組腎功能比較（）

注：與治療前比較，# P ＜0.05

2.3 2 組血清TGF-β1 和BMP-7 的比較 見表3。

表3 2 組血清TGF-β1 和BMP-7 的比較（） μg/L

表3 2 組血清TGF-β1 和BMP-7 的比較（） μg/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05

2.4 2 組不良反應(yīng) 對照組有1 例患者因血肌酐增高超過30%，停用ARB，1 例患者因血鉀增高停用ARB，均換用CCB(鈣離子拮抗劑）繼續(xù)降壓治療；觀察組2 例患者因血肌酐增高超過30%，停用ARB，1 例患者因血鉀增高停用ARB，均換用CCB 繼續(xù)降壓治療；觀察組服用腎康靈后大部分患者大便次數(shù)增多，均未腹瀉，可以耐受，繼續(xù)治療，2 組未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討論

慢性腎臟病是臨床上的一種常見病、多發(fā)病，如果無法在慢性腎臟病2-4 期對病情進(jìn)行控制，病情持續(xù)進(jìn)展進(jìn)入慢性腎臟病5 期只能采用腎臟替代療法。將會給患者家庭和社會帶來極大的負(fù)擔(dān)。因此，延緩甚至阻止慢性腎臟病進(jìn)展是目前研究的熱點。慢性腎臟病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)是腎臟纖維化，TGF-β1 是導(dǎo)致腎臟纖維化最重要的因子，TGF-β1 可從多種途徑促進(jìn)腎臟纖維化。1）TGF-β1 可加速腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致系膜細(xì)胞逐漸肥大[10]；2）TGF-β1 可以刺激細(xì)胞外基質(zhì)成分mRNA 的表達(dá)，并減少降解膠原酶的表達(dá)，增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成，促進(jìn)纖維化[11]；3）并且TGF-β1 可刺激炎癥因子向細(xì)胞外聚集，進(jìn)一步合成細(xì)胞外基質(zhì)成分[12-13]，維持腎臟炎癥并加速腎小球硬化。BMP-7 是 TGF-β1 超家族成員之一，二者通過相似的下游 Smad 信號通路，彼此反饋調(diào)節(jié)。因此，BMP-7 是重要的抗纖維化因子，對拮抗腎臟纖維化、維持腎臟功能具有重要作用[3]。BMP-7 抗腎臟纖維化作用，首先可以拮抗 TGF-β1 表達(dá)的上調(diào)，另外可以拮抗單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）的表達(dá)，下調(diào)前炎性細(xì)胞因子表達(dá)，阻礙炎癥的浸潤，從而減少了炎癥介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的生成，延緩了腎間質(zhì)纖維化[14]。BMP-7 通過負(fù)反饋與 TGF-β1 在機體內(nèi)保持平衡，當(dāng)某種因素破壞這種平衡，BMP-7 無法拮抗TGF-β1，就會導(dǎo)致腎臟纖維化的發(fā)生[15]。因此。調(diào)節(jié)TGF-β1和BMP-7 的平衡可以延緩腎臟纖維化的進(jìn)程。目前對于拮抗慢性腎臟病纖維化進(jìn)展研究熱點仍是ACEI（ARB）類藥物，但臨床效果仍不滿意。

腎纖維化形成是一個漫長的過程，腎氣為人體根本，隨著病情進(jìn)展腎氣逐漸耗損，氣化不足進(jìn)一步產(chǎn)生濕濁、瘀血等病理產(chǎn)物[16]，實邪的產(chǎn)生進(jìn)一步耗傷正氣[17]。因此，腎臟纖維化是一個腎虛為本，實邪為標(biāo)的狀態(tài)[18-20]。慢性腎臟病屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等范疇，主要病位在腎，可以涉及脾、肝、肺、心、三焦等臟腑。慢性腎臟病病程綿長，久病入絡(luò)，因此形成瘀血阻絡(luò)，于疾病后期表現(xiàn)更為突出，瘀血又可阻滯三焦氣血津液運行，從而形成濕濁水毒等病理產(chǎn)物，故腎虛血瘀為關(guān)鍵病機環(huán)節(jié)。腎康靈由我院腎病科創(chuàng)始人王濟(jì)生教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗研制而成，腎康靈具有補腎活血功效，方中黃芪、紅參為君，補益腎氣，淫羊藿、枸杞為臣具有補腎陽、腎陰的作用，形成腎臟陰陽雙補，根據(jù)《理虛元鑒》理論，慢性腎臟病治療應(yīng)以通補結(jié)合為宜[21]，丹參、當(dāng)歸、川芎、大黃共為佐使，共奏活血化瘀、解毒降濁的功效。腎病科團(tuán)隊進(jìn)行了多年的動物和臨床試驗，證實慢性腎衰竭采用腎康靈治療可以改善腎功能、降低尿蛋白、減少細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[22-23]。但是腎康靈抗纖維化機制，尤其是對纖維化因子平衡的影響，是否可以調(diào)節(jié)腎臟纖維化主要因子TGF-β1 和BMP-7 的平衡一直在研究中。本研究顯示，觀察組治療后血清TGF-β1 明顯降低（P＜0.05），BMP-7 明顯升高（P＜0.05）。因此，腎康靈具有較明顯的延緩慢性腎臟病纖維化因子平衡的作用，從而進(jìn)一步改善臨床癥狀和腎臟功能，值得臨床推廣應(yīng)用。