理氣化痰、和胃利膽中藥治療氣滯型肝癌肝動脈化療栓塞術后栓塞綜合征

葛時序 ，于 倩，王亞華，李 輝，王 聃，孟 健，申 磊

（1.唐山市中醫(yī)醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，沈陽 110000；3.奉天中醫(yī)院，沈陽 110000）

原發(fā)性肝癌的首選方案仍是手術治療，但因肝癌癥狀比較隱匿，大多數患者發(fā)現時已錯過最佳治療期，其手術切除的比例較低，在肝癌規(guī)范化診治指南中肝癌的肝動脈化療栓塞術（TACE）被列為非手術療法中的首選方法，臨床療效得到廣泛認可[1]。但肝動脈化療栓塞術后容易出現原發(fā)性肝癌動脈介入化療栓塞術后綜合征（post embolization syndrome，PES），表現為不同程度的惡心嘔吐、發(fā)熱、腹脹、腹痛等，嚴重影響患者的生活質量[2]。這些術后綜合征嚴重影響患者預后、手術依從性及患者生活質量。西醫(yī)主要以對癥治療為主，療效不佳，費用較昂貴，近年來中醫(yī)藥在治療這方面取得了較好的療效，越來越被認可。筆者所在的團隊長期致力于肝動脈化療栓塞術的研究，針對肝動脈化療栓塞術后患者“脾氣虛弱、肝郁氣滯、疏泄無權、肝郁化火，由氣滯而血瘀”的病機特點，采用本院中藥自擬方，通過理氣化痰法治療肝動脈化療栓塞術后栓塞綜合征，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年6 月－2019 年3 月唐山市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科肝癌患者72 例作為研究對象，所有患者均符合肝癌臨床診斷，經病理學檢驗確診。采用隨機、雙盲、平行對照原則，分為試驗組與對照組各36 例。試驗組男21 例，女15 例；年齡38～73 歲，平均年齡（61.75±6.84）歲；腫瘤臨床分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期15 例；肝功能Child-Pugh 分級：A 級19 例，B 級17 例；KPS 評分（69.53±5.71）分；乙肝病史21例；單發(fā)病灶14 例，多發(fā)病灶22 例。對照組男22 例，女14 例；年齡44～75 歲，平均年齡（62.03±7.21）歲；腫瘤臨床分期：Ⅱ期19 例，Ⅲ期16 例；肝功能Child-Pugh 分 級：A 級18 例，B 級18 例；KPS 評 分（69.83±5.64）分；乙肝病史20 例；單發(fā)病灶16 例，多發(fā)病灶20 例。2 組基線資料比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011 年版）》[3]相關標準：1）臨床診斷：①具有肝硬化及HBV/HCV 診斷依據；②典型原發(fā)性肝癌影像學特征；③血清甲胎蛋白（AFP）＜400 μg/L，排除妊娠、活動性肝病等其他原因導致的AFP 升高，影像學檢查發(fā)現肝癌標志物陽性或肝癌特征的占位性病變，AFP ≥400 μg/L，持續(xù)升高超過4 周，排除其他原因導致AFP 升高，影像學檢查顯示肝癌特征占位性病變或可觸及有大結節(jié)狀、堅硬及腫大的腫塊肝臟。2）病理診斷：肝組織學或細胞學檢查確診為原發(fā)性肝癌。肝癌分期根據《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011 年版）》[3]推薦的分期方案。肝功能分級根據Child-Pugh 分級。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]及《中醫(yī)內科學》[5]相關標準，證候分類為氣滯證。主癥：右脅悶脹竄痛，肋下痞塊，胸悶，喜太息，情志抑郁，易怒；次癥：神疲乏力，食少納呆，脘悶噯氣，惡心、嘔吐、腹瀉；舌脈：舌苔薄膩，脈弦。

1.3 試驗病例標準

1.3.1 納入標準 1）符合診斷標準；2）行肝動脈化療栓塞術治療，符合原發(fā)性肝癌肝動脈化療栓塞術適應證，臨床分期Ⅱ或Ⅲ期，肝功能Child-Pugh 分級A級或B級；3）年齡18～75歲，預計生存期超過6個月；4）KPS 評分超過60 分；5）愿意接受中醫(yī)方案療法，依從性高，具備隨訪條件，簽署知情同意書；6）近期未參與其他臨床試驗。

1.3.2 排除標準 1）合并肝動脈化療栓塞術禁忌癥；2）合并心、腦、腎等重要臟器嚴重疾病或精神障礙疾病；3）合并嚴重并發(fā)癥；4）合并嚴重感染或凝血功能障礙；5）繼發(fā)性肝癌或合并其他惡性腫瘤；6）治療過程中使用其他影響療效的藥物；7）妊娠或哺乳期婦女。

1.4 方法 2 組在行 肝動脈化療栓塞術 治療后，對照組常規(guī)使用予硫普羅寧護肝、頭孢硫脒抗感染等對癥治療；試驗組在對照組治療基礎上加理氣化痰、和胃利膽中藥治療。組方以四逆散和二陳湯加減：柴胡15 g，茯苓15 g，半夏10 g，陳皮10 g，枳實10 g，竹茹10 g，黃芩15 g，川楝子10 g，延胡索10 g，炙甘草6 g。加水700 mL 浸泡30 min，煮沸后文火煎煮至300 mL，分早晚2 次溫服，療程為1 個月。完成治療后評價臨床治療效果，并隨訪1 年。

1.5 觀察指標 1）觀察肝動脈化療栓塞術后發(fā)熱、惡心嘔吐、腹部疼痛、失眠、乏力等術后綜合征癥狀表現，按具體各個癥狀劃分標準進行分級，分別為正常、輕度、中度和重度。2）治療前、治療后30 d 分別對氣滯證癥狀進行分級量化（正常、輕度、中度和重度），標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》，以0～3分四級評分法進行積分，總得分相加為中醫(yī)證候積分；3）在治療前、治療后 30 d 應用 KPS 評分量表（KPS評分，即Karnofsky，KPS）測評生存質量改善情況，0～100分，評分越高表明越佳。4）治療前、治療后30 d 分別使用URIT-8020全自動生化分析儀進行肝功能檢測，主要指標包括ALB、ALT、AST、TBIL。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料采用%表示，采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 術后2 組癥狀分級及分度比較 2 組發(fā)熱、惡心嘔吐、腹部疼痛、失眠乏力等化療的術后綜合征發(fā)生情況有明顯差異（P＜0.05），見表1。

2.2 2 組治療前后生存質量改善對比 2 組治療后與治療前比較均有明顯差異（P＜0.05），治療后2組相比較，試驗組顯著高于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

表1 術后2 組癥狀分級及分度比較（n =36） 例

表2 2 組治療前后 KPS 評分比較（，n =36）

表2 2 組治療前后 KPS 評分比較（，n =36）

注：與治療前比較，# P ＜0.05，與對照組比較，△P ＜0.05

2.3 2 組患者肝功能比較 治療后2 組ALB 水平降低（P＜0.05），ALT、AST、TBIL 水平升高（P＜0.05），且試驗組ALB 水平高于對照組（P＜0.05），ALT、AST、TBIL 水平低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組患者治療前后肝功能指標比較（，n =36）

表3 2 組患者治療前后肝功能指標比較（，n =36）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

3 討論

原發(fā)性肝癌病死率高，全球位居第六位的惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率已上升至惡性腫瘤第3 位[6]。但肝癌的癥狀比較隱匿，多數肝癌患者發(fā)現較晚，失去最佳手術治療時機[7]。近年來，肝動脈化療栓塞術在肝癌非手術治療中優(yōu)勢逐漸突出，但亦有其弊端，如術后容易出現栓塞術后綜合征。如何進一步降低肝動脈化療栓塞術后栓塞綜合征的發(fā)生，降低化療藥物的毒副作用，提升治療效果是臨床研究的重點[8]。KPS評分，得分越高，提示健康狀況越好。在本次研究中，治療前2 組的 KPS 評分無明顯差異（P＞0.05），治療后2 組相比較，試驗組顯著高于常規(guī)組（P＜0.05）。說明中藥可以改善患者的健康狀況，提高患者對化療不良反應的忍受能力。

中醫(yī)藥在肝癌輔助治療中發(fā)揮越來越重要的作用[9]。癌病的基本病機無外乎氣郁、正虛、痰瘀，治療的攻與補，病理屬性為本虛標實，因虛致病[10-14]。在現行的肝癌中藥治療觀點中，有一種治療方案是復旦大學腫瘤醫(yī)院為代表的健脾理氣和胃的治療方案[15-18]。所謂“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，因此顧護脾胃影響肝病轉歸。但膽氣通達亦重要，是治療肝病的重要手段，可以作為治療肝病的另一個嘗試，臨床中也收到不錯的治療效果。筆者根據多名名老中醫(yī)及自身臨床經驗發(fā)現，栓塞術后綜合征患者多具備“肝郁氣滯，痰濕內生，中焦氣機升降失常”的病機[19]，根據這一病機，嘗試用理氣化痰、和胃利膽法，組方以四逆散合二陳湯化裁。本次研究以理氣化痰、和胃利膽為治法治療肝動脈化療栓塞術后綜合征取得良好的效果。研究結果表明，試驗組栓塞術后綜合征發(fā)生情況明顯低于對照組（P＜0.05），證實理氣化痰、和胃利膽中藥降低肝動脈化療栓塞術后栓塞綜合征有明顯優(yōu)勢。ALT、AST 的持續(xù)升高提示肝實質損害嚴重[20]；TBIL 持續(xù)升高提示肝細胞變性壞死；ALB 是反映肝臟合成功能的指標。本次研究中，治療后2 組ALB 降低，ALT、AST、TBIL 升高，提示肝動脈化療栓塞術在殺滅腫瘤的同時會造成嚴重的肝損傷。試驗組ALB 水平高于對照組（P＜0.05），ALT、AST、TBIL 水平低于對照組（P＜0.05），提示理氣化痰、和胃利膽法具有降低肝動脈化療栓塞術對肝損傷的作用。

綜上所述，理氣化痰、和胃利膽中藥能夠預防肝癌患者肝動脈化療栓塞術后栓塞綜合征的發(fā)生，緩解臨床癥狀，減輕化療對肝臟的損害，有利于延長生存期。