追本溯源 創(chuàng)生物醫(yī)藥之新

文/ 本刊記者 戴其昌

訪上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司副總裁馬駿先生——近年來，隨著醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新勢頭高漲和一系列藥政改革的有力助推，年輕的創(chuàng)新藥企也實現(xiàn)了雨后春筍般的新生和加速發(fā)展。君實生物是一家創(chuàng)新驅(qū)動型生物制藥公司，致力于全球范圍內(nèi)創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、臨床研發(fā)及商業(yè)化，旨在為患者提供療效更好、價格更低的治療選擇。

上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司副總裁馬駿

心系蒼生，創(chuàng)新之源

PD-1 免疫療法作為目前癌癥治療領域內(nèi)的新突破，具有廣譜抗癌等特點。與傳統(tǒng)的放化療不同，抗PD-1 單克隆抗體直接通過激活人體免疫系統(tǒng)來對抗癌細胞。PD-1 為T 細胞表面受體，當PD-1 與腫瘤細胞表面的配體PD-L1/PD-L2 結(jié)合，T 細胞便接收到抑制性信號，導致免疫系統(tǒng)失能，無法進行抗腫瘤反應。抗PD-1 單抗可阻斷PD-1 與PD-L1/PD-L2 結(jié)合，從而使T 細胞的免疫功能恢復。

2018 年12 月17 日， 君 實生物旗下的PD-1 藥物特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）獲批上市，成為我國批準上市的首個國產(chǎn)以PD-1 為靶點的單抗藥物，填補了國產(chǎn)腫瘤免疫藥物的空白。其首個適應癥為黑色素瘤，該瘤種在我國近年來呈現(xiàn)快速增長趨勢，為發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約20 000 例，死亡率也呈逐年快速上升趨勢，已經(jīng)成為嚴重危及我國人民健康的疾病之一。

臨床試驗結(jié)果顯示，拓益的客觀緩解率達17.3%，疾病控制率達57.5%，1 年生存率達69.3%，其卓越的安全性和有效性不亞于任何進口同類產(chǎn)品。此外，君實生物還在同時積極探索拓益針對鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等10 多個適應癥的療效。與默克、和記黃埔、貝達藥業(yè)等國內(nèi)外藥企合作的拓益聯(lián)合療法也在開展當中，以期讓更多患者獲得國際前沿的腫瘤免疫治療。

同時，由君實生物自主研發(fā)的“全球新”首個治療腫瘤的抗BTLA 單抗已獲得美國FDA 和中國NMPA 的臨床試驗批準，擬適用于晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤的治療，包括PD-1 抗體耐藥患者。此外，君實生物也是國內(nèi)首家就抗PCSK9 單抗和抗BLyS單抗取得NMPA 的IND 申請批準的中國公司。

值得注意的是，面對今年來勢洶洶、甚至到現(xiàn)在還在全球肆虐的新冠疫情，君實生物也率先啟動了抗新冠病毒單克隆中和抗體（項目代號：JS016）的研發(fā)，與國內(nèi)科研機構(gòu)中科院微生物所攜手抗疫。項目團隊夜以繼日地與病毒賽跑，借助自有的完整抗體開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化平臺，將往常需要18 個月的抗體臨床前開發(fā)時間壓縮到了4 個月內(nèi)。目前JS016已作為中國首個抗新冠病毒中和抗體進入臨床階段，其在美國的臨床試驗由君實生物的海外合作伙伴禮來制藥負責開展。JS016的臨床前結(jié)果獲國際頂尖科研雜志《自然》發(fā)表，在恒河猴實驗中顯示良好的治療和預防效果，該潛在藥物的臨床轉(zhuǎn)化價值頗具前景。

君實生物臨港生產(chǎn)基地

馬駿表示，“我們計劃以每年1 ～2 個產(chǎn)品進入臨床，5 年后每年會有1 ～2 個產(chǎn)品進入市場、惠及病人的節(jié)奏推進管線上產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化，始終保持創(chuàng)新企業(yè)的活力與生命力。”

對生物制藥公司來說，有能力進行藥物前期開發(fā)的新靶點發(fā)現(xiàn)和驗證，意味著更高的藥物研究水平，更大的藥物發(fā)現(xiàn)與成功可能性，更廣泛的疾病領域覆蓋范圍，是真正意義上的“源頭創(chuàng)新”。在公司創(chuàng)立之初，君實生物就決定要走出一條真正的創(chuàng)新之路，成為一家以創(chuàng)新為驅(qū)動的跨國生物醫(yī)藥企業(yè)，為全世界的患者提供效果更好、花費更低的治療選擇。

大人不華，君子務實。君實生物已全面貫通從靶點發(fā)現(xiàn)、靶點應用，到臨床前研究、臨床研究、上市后評價等研發(fā)環(huán)節(jié)，并通過完善整合生產(chǎn)與商業(yè)化資源，實現(xiàn)了生物醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)全鏈條的搭建，正逐步成長為國內(nèi)生物制藥領域的領頭企業(yè)。截至目前，君實生物共有21 項由在研生物產(chǎn)品和小分子藥物組成的產(chǎn)品線，其中包括14 項腫瘤療法在研產(chǎn)品、2 項針對代謝疾病在研產(chǎn)品、3 項自身免疫疾病治療在研產(chǎn)品、1 項神經(jīng)性疾病治療在研產(chǎn)品，以及今年在抗疫中新增的1 項抗感染在研產(chǎn)品。馬駿表示，“這其中絕大多數(shù)產(chǎn)品都是由君實生物自己‘源創(chuàng)’，因為具備早期的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)能力，我們的創(chuàng)新就是‘有源之水’，源源不斷，有成百上千種新藥潛能等待我們發(fā)掘。”

JS016 新冠中和抗體生產(chǎn)

根植質(zhì)量，雙重保障

質(zhì)量是保證藥物屬性得以發(fā)揮療效的根本，在藥品研發(fā)、臨床試驗、商業(yè)化生產(chǎn)和上市后監(jiān)管的整個生命周期里，都需要在質(zhì)量保證體系的嚴控下進行。只有保障藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可靠性，才能最終讓患者受益。

君實生物定位為世界級生物制藥企業(yè)，生產(chǎn)質(zhì)量管理體系自然也具備全球化格局，其建立的MAH（藥品上市許可人）制度下的“雙重保證”質(zhì)量體系覆蓋到產(chǎn)品的全生命周期管理。在這種機制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨立，上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由上市許可人對公眾負責。君實生物質(zhì)量管理體系的獨特之處在于，負責生產(chǎn)的子公司以及負責上市商業(yè)化的母公司，各自建立一套完整的質(zhì)量體系，子公司不僅要進行生產(chǎn)質(zhì)量的自我監(jiān)管，同時還要接受母公司嚴格的質(zhì)量監(jiān)督和管理，從而形成質(zhì)量的雙重保證，這就保證了產(chǎn)品在研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗、放行、銷售、運輸?shù)娜芷诙继幱趪栏竦馁|(zhì)量管控之下。

為保證藥品質(zhì)量，君實生物的生產(chǎn)基地還引進了國際一流的原液生產(chǎn)與制劑灌裝設備，以確保細胞培養(yǎng)、蛋白純化、除菌過濾、無菌灌裝過程中產(chǎn)品的質(zhì)量。通過創(chuàng)新型的工廠智能化建設，實現(xiàn)了全工廠內(nèi)的生產(chǎn)、物流、質(zhì)量、設施間的數(shù)據(jù)互聯(lián)互通，實現(xiàn)了生產(chǎn)全流程信息化實時管理、制造全過程電子化完整監(jiān)控、物流全范圍自動化精準運送，質(zhì)量全周期精準化細致管控，為藥品質(zhì)量保駕護航。未來，君實生物還將投入產(chǎn)能更大的生產(chǎn)設備，以滿足降本增效、品種擴增以及不斷增長的市場需求。

君實生物身處國際大分子藥物研發(fā)前沿，憑借其蛋白質(zhì)工程的核心平臺技術(shù)，卓越的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)能力、先進的生物技術(shù)研發(fā)、全產(chǎn)業(yè)鏈大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)和極具市場潛力的在研藥品組合，在腫瘤免疫療法、自身免疫性疾病及代謝疾病治療方面極富潛力。

君實生物明星產(chǎn)品展示

銳意進取，布局開拓

近年來，多重鼓勵政策的出臺為創(chuàng)新藥行業(yè)提供了積極、良好的發(fā)展環(huán)境，加之投融資活動為醫(yī)藥創(chuàng)新能力的提升提供的重要支持，以及大量優(yōu)秀海外人才回國就業(yè)發(fā)展，為生物制藥行業(yè)帶來生機與蓬勃發(fā)展，在馬駿看來，中國創(chuàng)新藥企的成長環(huán)境和土壤都已非常成熟，行業(yè)已進入收獲的季節(jié)。

“立足中國，布局全球”一直是君實生物的發(fā)展戰(zhàn)略之一。君實生物緊跟國際生物醫(yī)藥領域的最前沿技術(shù)趨勢，強力布局海外研發(fā)基地，成為了第一批率先走出國門的本土創(chuàng)新藥企。以上海為起點，輻射全球，分別在中國上海、蘇州和美國馬里蘭、舊金山設立了研發(fā)中心。“四個研發(fā)中心形成全球一體化的研發(fā)體系，由美國實驗室對初步高通量抗體進行篩選、人源化、選擇和優(yōu)化，以及新靶點的篩選和抗體候選物的評估和選擇，中國實驗室負責后續(xù)的研發(fā)支持工作，實現(xiàn)高效、經(jīng)濟的可持續(xù)研發(fā)。”馬駿說道。

2014 年，君實生物蘇州吳江生產(chǎn)基地動土開工，彼時拓益尚未進入臨床。對于普遍成功概率極低的高風險醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)，這個決定無疑非常大膽，甚至是冒險的，但從長遠看，代工模式會讓成產(chǎn)成本變得不可控，建廠可以最大程度上確保藥物的可及性。回過頭看，這也的確是君實生物能夠快速建立起全產(chǎn)業(yè)鏈運營模式的關(guān)鍵一步。

蘇州吳江生產(chǎn)基地是中試臨床藥物生產(chǎn)基地，也是國內(nèi)首家通過GMP 認證的采用一次性工藝的單抗藥品生產(chǎn)企業(yè)，目前發(fā)酵總產(chǎn)能3 000 L。考慮到未來藥物獲批適應癥擴展帶來的患者需求增加，以及企業(yè)研發(fā)管線上其他藥物的生產(chǎn)需求，君實生物于2017 年啟動了位于上海臨港的第二個單克隆抗體生產(chǎn)基地建設，上海臨港生產(chǎn)基地為上海市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)項目，完全按照cGMP標準進行建造，已于2019 年底獲得《藥品生產(chǎn)許可證》，并開始管線上多個產(chǎn)品的試生產(chǎn)，一期工程產(chǎn)能達到30 000 L。

前路漫漫，任重而道遠。馬駿表示，“2020 年，君實生物將繼續(xù)專注創(chuàng)新藥物開發(fā)，推進海內(nèi)外臨床試驗項目，在深耕產(chǎn)品管線的同時，不斷加強新的聯(lián)合用藥合作以及商業(yè)化合作，用世界一流、值得信賴的生物源創(chuàng)藥普惠患者。”