初治繼發性肺結核患者治療過程中并發頸部淋巴結結核的危險因素分析

任航空 段李明 黃大業 張建華 嚴文 張翠云

肺結核的治療過程中并發頸部淋巴結結核在臨床工作中較為常見，而頸部淋巴結結核(cervical lymphatic tuberculosis)往往需要手術治療，使得原本病程較長的肺結核治療變得更棘手。目前，對淋巴結結核治療的文獻較多[1]，但初治繼發性肺結核的治療過程中并發淋巴結結核的危險因素分析較少。本研究以357例住院及出院后隨診初治繼發性肺結核患者為研究對象，對并發頸部淋巴結結核患者進行相關的危險因素分析，以期為肺結核病治療過程中預防頸部淋巴結結核的發生提供理論支持。

對象和方法

一、定義與診斷

初治繼發性肺結核是指結核分枝桿菌初次感染后(多在兒童時期)體內潛伏病灶中的結核分枝桿菌重新繁殖，引起的病灶復燃或再次感染外界結核分枝桿菌而發病，發病后首次按治療標準進行診治者稱為初治繼發性肺結核患者。參照《臨床結核病學》[2]的標準進行綜合診斷，初治繼發性肺結核的確診標準為：依據患者臨床癥狀、體征及胸部CT表現，以及病原學診斷結果；頸部淋巴結結核的確診標準為：依據患者臨床癥狀與體征、頸部B型超聲(簡稱“B超”)檢查并穿刺活檢，穿刺組織標本病理學檢查結果為結核性肉芽腫或穿刺抽吸膿液標本結核分枝桿菌分子生物學檢測陽性，均可確診為頸部淋巴結結核。

二、研究對象與分組

收集2018年12月至2020年7月于西安市胸科醫院住院確診的398例初治繼發性肺結核患者為研究對象，依據排除標準剔除年齡<14歲者5例，患有精神疾病不能配合治療者3例，HIV檢測陽性者1例，痰標本培養為非結核分枝桿菌者3例，治療后失訪者29例，最終納入357例。357例患者治療過程中并發頸部淋巴結結核57例(簡稱“并發組”)；未并發頸部淋巴結結核300例(簡稱“未并發組”)。357例研究對象中，男160例，女197例；年齡范圍14～72歲。并發組中，年齡中位數(四分位數)[M(Q1，Q3)]為30(26，38)歲，其中14～<44歲年齡組有40例，≥44歲年齡組有17例。未并發組中，年齡M(Q1，Q3)為39(32，48)歲，其中14～<44歲年齡組有198例，≥44歲年齡組有102例。本次研究對象均為初治繼發性肺結核規范用藥患者，初治肺結核患者采用短程化療方案2H-R-Z-E/4H-R[3]。并發組57例患者均在6個月化療過程中并發頸部淋巴結結核；而淋巴結結核化療的專家推薦方案為強化期2～3個月的H-R-E-Z，鞏固期為H-R-E，總療程至少1年[2-3]。通過對納入患者病史的調查，將常見的可能影響因素“年齡、性別、口腔黏膜炎、免疫抑制劑的使用、上呼吸道感染、肺結核患病時間、痰菌陰轉情況”納入擬分析的因素。

三、納入和排除標準

納入標準：(1)年齡≥14歲；(2)符合初治繼發性肺結核診斷標準；(3)可耐受異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇抗結核治療方案；(4)治療過程中未出現明顯藥品不良反應；(5)治療過程中規律服藥，未因任何原因中斷抗結核藥品治療；(6)作息規律，營養均衡。

排除標準：(1)并發嚴重心、腦、肝、腎等器官疾病，無法進行抗結核藥品治療；(2)HIV檢測陽性；(3)年齡<14歲；(4)非結核分枝桿菌感染；(5)糖尿病；(6)營養不良；(7)失眠癥；(8)治療過程中失訪；(9)初治耐藥肺結核。

四、研究方法

通過對并發組與未并發組的各類因素進行分析，了解初治繼發性肺結核患者并發頸部淋巴結結核的危險因素。

1.各類因素的設置：性別、年齡、肺結核患病時間是一般特征中最具差異的因素，口腔黏膜炎、上呼吸道感染、使用免疫抑制劑、痰菌陰轉情況是頸部淋巴結結核發病前明顯的異常因素，因此將這7個因素納入分析。分析兩組患者性別、年齡[依據世界衛生組織[4]標準將患者年齡分為青少年組(14～<44歲)和中老年組(≥44歲)]、肺結核患病時間、發生口腔黏膜炎、發生上呼吸道感染、使用免疫抑制劑、痰菌陰轉情況等7個因素在兩組間的占比情況。肺結核患病時間是指患者自出現結核中毒癥狀至結核門診首次就診的時間；口腔黏膜炎即口腔潰瘍，多發生于口腔黏膜、牙齦、舌體上下與側面及咽喉部，潰瘍面大如黃豆、小如米粒；上呼吸道感染包括普通感冒、流行性感冒(簡稱“流感”)、病毒性咽炎、喉炎、皰疹性咽峽炎、咽結膜熱、細菌性咽-扁桃腺炎。

2.臨床資料的采集及隨訪終點：納入研究的患者均由主管醫生及護理人員采集臨床資料，臨床資料采集后醫護雙方再次核實患者資料，確保收集資料的準確性。納入患者的治療均采用初治肺結核化療方案，療程至少6個月，之后在門診進行隨訪，詳細記錄患者的用藥不良反應、治療方案調整情況，以及治療后臨床癥狀變化等。住院或隨診患者定期進行胸部CT、頸部B超或頸部CT復查，并發頸部淋巴結結核的患者，如繼續用藥2周頸部包塊無縮小趨勢或形成膿腫，需要行手術治療。隨訪終點為肺結核治愈，如出現頸部淋巴結結核，隨訪終點為肺結核和頸部淋巴結結核均治愈。

五、統計學處理

應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計數資料采用構成比(%)表示，組間差異采用χ2檢驗。年齡、性別、發生口腔黏膜炎、發生上呼吸道感染、使用免疫抑制劑、肺結核患病時間、痰菌陰轉情況等7項因素對并發頸部淋巴結結核的影響采用單因素分析和多因素logistic回歸分析；以并發頸部淋巴結結核作為因變量，以前進法篩選變量，所有自變量均以二元分類進行分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。各類變量的賦值見表1。

表1 多因素分析中各類變量的賦值情況

結 果

一、 單因素分析結果

未并發組和并發組，對年齡、性別、肺結核患病時間、使用免疫抑制劑等因素的組間差異進行χ2檢驗，χ2值分別為0.376、0.547、0.397、0.115，P值分別為0.540、0.459、0.529、0.735。未并發組和并發組發生口腔黏膜炎者分別為35例(11.7%)和26例(45.6%)，未發生口腔黏膜炎者分別為265例(88.3%)和31例(54.4%)；發生口腔黏膜炎者在入組總例數中的占比為17.1%(61/357)。未并發組和并發組發生上呼吸道感染者分別為49例(16.3%)和21例(36.8%)，未發生上呼吸道感染者分別為251例(83.7%)和36例(63.2%)；發生上呼吸道感染者在入組總例數中的占比為19.6%(70/357)，發生上呼吸道感染者并發頸部淋巴結結核的占比為30.0%(21/70)。未并發組和并發組痰菌陽性者分別為58例(19.3%)和39例(68.4%)，痰菌陰性者分別為242例(80.7%)和18例(31.6%)；痰菌陽性患者在入組總例數中的占比為27.2%(97/357)。綜上，年齡、性別、肺結核患病時間及使用免疫抑制劑與并發頸部淋巴結結核間無相關性(P值均>0.05)。而發生口腔黏膜炎、上呼吸道感染是初治繼發性肺結核并發頸部淋巴結結核的危險因素(P值均<0.05)；痰菌陽性患者在肺結核治療過程中并發頸部淋巴結結核的概率較高(P<0.05)(表2)。

二、多因素分析結果

將上述單因素分析中的7項因素納入多因素logistic回歸進行分析，結果顯示，發生口腔黏膜炎、上呼吸道感染及痰菌陽性是初治肺結核治療過程中并發頸部淋巴結結核的危險因素(表3)。

表2 357例初治繼發性肺結核患者并發頸部淋巴結結核的單因素分析

表3 357例初治繼發性肺結核患者并發頸部淋巴結結核的多因素logistic回歸分析

討 論

肺結核治療過程中并發頸部淋巴結結核多有報道[5]。WHO[6]《2019年全球結核病報告》評估，我國每年新發結核病患者86萬例，占全球總結核病患者的9%，是全球30個結核病高負擔國家之一。目前，我國每年約有3.8萬例患者死于結核病，中西部地區更甚[7]。頸部淋巴結結核是結核分枝桿菌入侵頸部引起的一種淋巴結病變[8]，淋巴結結核是肺外結核中最常見的一種，占肺外結核的20.3%～50.0%[9]，以頸部最多見[10]。其感染途徑或來自口腔、咽喉的感染灶，或來自于肺門淋巴結結核的傳播，偶見血液傳播。姚嵐和肖和平[11]對頸部淋巴結結核發生膿腫的危險因素進行了分析研究，認為抗結核治療不規范、腫大淋巴結直徑≥2 cm及年齡≤45歲為發生結核性膿腫的獨立危險因素；而王直等[1]對頸部淋巴結的外科治療效果的相關因素進行分析，認為病灶最大直徑≥3 cm、淋巴結受累范圍≥2組及耐多藥是影響術后療效不佳的危險因素。本研究對初治繼發性肺結核患者并發頸部淋巴結結核的危險因素進行了分析探討。

筆者發現，初治肺結核的治療過程中，雖然肺部病灶在吸收，但部分患者并發了頸部淋巴結結核。肺結核的治療是全身性的抗結核藥品治療，為何在進行化療的同時會并發頸部淋巴結結核？因此，哪些因素對初治繼發性肺結核在治療過程中產生影響而致使并發頸部淋巴結結核，成為本次研究的目的。在本次研究中，筆者試圖尋找一些引起并發頸部淋巴結結核的影響因素，希望通過對這些影響因素的分析和控制，達到預測初治肺結核的治療效果、降低頸部淋巴結結核發生率、提高治療效果的目的。通過現階段的研究結果，篩選出3個影響患者并發頸部淋巴結結核的高危因素，對于預防初治繼發性肺結核患者治療過程中并發頸部淋巴結結核有一定臨床意義。其中，對口腔黏膜炎的預防包括及時進行齲齒的治療，使用有殺菌作用的口腔含片，定期清理口腔，保持口腔衛生。對上呼吸道感染的預防包括避免受涼及過多出入人流量大的場所，患者必須要外出時提倡佩戴口罩；同時，在流感高發季節，患者應該預先接種流感疫苗。對于治療后痰菌陽性的患者，應該盡早使用安全有效的抗結核藥品，并且按照藥物敏感性試驗結果隨時調整化療方案；否則，結核分枝桿菌隨著痰液上行至咽喉部和口腔，進而有可能通過咽喉部或口腔破損黏膜感染頸部淋巴系統。多因素分析結果提示，痰菌陽性與初治繼發性肺結核患者并發頸部淋巴結結核有明顯相關性。因此，減少痰菌陽性患者痰量的化痰治療在預防并發頸部淋巴結結核方面顯得尤為重要；如長期痰涂片及培養陽性，應考慮是否需要調整抗結核藥品劑量或者化療方案，盡早使痰菌轉陰。如發現有氣管內膜結核，要在按照病情掌握適應證的情況下，積極行氣管鏡冷凍治療并聯合鏡下局部給藥治療[12-13]，以促進支氣管內膜的修復。

本次研究結果顯示，性別、年齡、使用免疫抑制劑、肺結核患病時間與并發頸部淋巴結結核無明顯相關性。有文獻報道，單純頸部淋巴結結核好發于兒童和青少年，以女性居多[14-16]；楊澄清等[17]研究也發現，頸部淋巴結結核好發于年輕女性，而于佳佳等[18]研究表明，肺結核并發肺外結核的風險女性高于男性，并呈現出隨著年齡的增長而降低的趨勢；但本次研究可能因為所納入患者均為初治繼發性肺結核且并發頸部淋巴結結核的患者有限，性別和年齡不足以引起兩組患者間的差異有統計學意義。使用免疫抑制劑將導致易感肺結核及其他部位結核[19]；但本次研究結果顯示，是否使用免疫抑制劑兩組患者間比較差異無統計學意義，說明使用免疫抑制劑與是否并發頸部淋巴結結核無明顯相關性。肺結核患病時間兩組間差異無統計學意義，說明是否并發頸部淋巴結結核與肺結核患病時間之間沒有明顯關聯性。

之前已經有文獻報道，口腔黏膜病容易引起不同種類的細菌感染[20]，口腔黏膜病包括牙周炎、口腔潰瘍、咽喉炎等，牙周炎的病因主要有牙菌斑生物膜的微生物感染、咬合損傷、發育異常或解剖缺陷，以及環境因素及后天因素(如吸煙)等。而筆者對納入的357例初治繼發性肺結核患者的病史采集過程中發現，61例(17.1%)患者在治療過程中有口腔黏膜炎的病史。因此，筆者采用口腔黏膜炎作為評估患者危險因素之一；多因素分析結果顯示，口腔黏膜炎與初治繼發性肺結核患者并發頸部淋巴結結核之間有明顯相關性。本次研究發現，納入的357例患者中上呼吸道感染者為70例(19.6%)，而上呼吸道感染中并發頸部淋巴結結核患者占30.0%；多因素分析結果發現，上呼吸道感染與并發頸部淋巴結結核之間有明顯相關性。可能與咽喉部黏膜損傷，結核分枝桿菌可以沿損傷部位黏膜入侵淋巴系統，導致淋巴結結核的發生有關；之所以結核分枝桿菌侵犯淋巴系統的患者比例較高，可能與淋巴液是結核分枝桿菌的天然培養基而有助于結核分枝桿菌繁殖有關[8]。

本研究的不足之處在于樣本量偏少，納入的指標有限，需在今后的臨床工作中發掘更多的可能因素，研究所得結果將更具說服力。

綜上所述，口腔黏膜炎、上呼吸道感染、痰菌持續陽性與初治繼發性肺結核并發頸部淋巴結結核間存在明顯相關性，可作為肺結核患者治療過程中并發頸部淋巴結結核的危險因素而予以關注，盡早采取有力措施進行預防。