不同劑量二甲雙胍聯(lián)合阿格列汀治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的療效研究

王瑒　洪世華　柯瑞瓊　郭莉　洪歡山　廖玉華

【摘要】 目的：評價(jià)不同劑量的二甲雙胍聯(lián)合阿格列汀對2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的治療價(jià)值。方法：選取2017年10月-2018年10月于本院就診并確診為2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的門診及住院患者83例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組40例和B組43例。A組給予二甲雙胍1 g/次，2次/d;B組給予二甲雙胍0.5 g/次，2次/d;兩組均同時(shí)給予苯甲酸阿格列汀25 mg/次，1次/d。比較兩組治療前后的血糖、骨代謝、骨密度，觀察兩組并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果：治療6、12個(gè)月后，A組FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療12個(gè)月后，A組PⅠNP水平高于B組，β-CTX水平低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療12個(gè)月后，A組L4-BMD、FW-BMD均高于治療前，且均高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療12個(gè)月后，A組骨折發(fā)生率為2.50%，總并發(fā)癥發(fā)生率為5.00%，均低于B組的16.28%、20.93%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：服用1 g/次，2次/d劑量的二甲雙胍聯(lián)合阿格列汀治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥具有良好療效。

【關(guān)鍵詞】 二甲雙胍 阿格列汀 不同劑量 2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松 療效 影響

Efficacy of Different Doses of Metformin Combined with Alogliptin in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Osteoporosis/WANG Yang， HONG Shihua， KE Ruiqiong， GUO Li， HONG Huanshan， LIAO Yuhua. //Medical Innovation of China， 2020， 17（22）： 0-043

[Abstract] Objective： To evaluate the therapeutic value of different doses of Metformin combined with Agliptin in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis. Method： A total of 83 outpatient and inpatient patients diagnosed with type 2 diabetes combined with osteoporosis were selected from October 2017 to October 2018. According to the random number table method， 40 cases were divided into group A and 43 cases were divided into group B. Group A was given Metformin 1 g/ time and 2 times /day. In group B， Metformin was given 0.5 g/ time and 2 times /day. Agliptin Benzoate was given 25 mg/ time and 1 time /day in both groups. Blood glucose， bone metabolism and bone density of the two groups were compared before and after treatment， the complications of the two groups were observed. Result： After 6 months and 12 months of treatment， the levels of FBG， 2 h PG and HbA1c in group A were lower than those in group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 months of treatment， the level of PⅠNP in group A was higher than that in group B， the β-CTX level was lower than group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 months of treatment， L4-BMD and FW-BMD in group A were both higher than those before treatment， and higher than those in group B， with statistically significant differences （P<0.05）. After 12 months of treatment， the fracture rate of group A was 2.50%， and the total complication rate was 5.00%， which were lower than 16.28% and 20.93% of group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Taking Metformin and Agliptin at doses of 1 g/ time and 2 times /day has a good effect in the treatment of type 2 diabetes with osteoporosis.

[Key words] Metformin Alogliptin Different doses Type 2 diabetes with osteoporosis Efficacy Effect

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Gannan Medical College， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.22.011

2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥是最為常見的糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（diabetic oateoporosis， DOP）。一線降糖藥物二甲雙胍不僅具有調(diào)節(jié)血糖的作用，還具有對抗骨量流失、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化的藥理作用，與新型降糖藥物阿格列汀聯(lián)合是治療2型糖尿病的首選方案，但目前這種用藥方案對于DOP患者臨床治療中的研究國內(nèi)外尚鮮有報(bào)道[1]，本文通過對本院收治83例DOP患者進(jìn)行分組，給予不同劑量的二甲雙胍聯(lián)合阿格列汀，為臨床用藥方案提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月-2018年10月于本院就診并確診為2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的門診及住院患者83例。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年世衛(wèi)組織對于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥

11.1 mmol/L;糖尿病合并骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)為確診為糖尿病基礎(chǔ)上，骨質(zhì)疏松癥診斷符合WHO推薦的骨密度診斷標(biāo)準(zhǔn)，即骨密度值低于同性別、同種族正常成人的骨密度峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD），T值≤-2.5 SD。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中對于糖尿病骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，女性已絕經(jīng)，男性≥50歲;②對所用藥物無過敏及禁忌證。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能不全;②合并自身免疫疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲亢;③合并惡性腫瘤疾病;④出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，減量后仍不耐受者;⑤各組藥物加量至最大劑量，二甲雙胍2.0 g/d，阿格列汀25 mg/d血糖仍不達(dá)標(biāo)者;（4）剔除標(biāo)準(zhǔn)：剔除血糖不達(dá)標(biāo)或不耐受退出試驗(yàn)者，中途放棄治療，隨訪失敗，入組后不符合本研究者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組40例和B組43例。患者及家屬自愿簽訂研究知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法 B組給予二甲雙胍腸溶膠囊（生產(chǎn)廠家：北京圣永制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20058567，規(guī)格：0.5 g×48 s）口服，0.5 g/次，2次/d，早晚服用;苯甲酸阿格列汀片[生產(chǎn)廠家：Takeda Pharmaceutical Company Limited（日本），批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130548;規(guī)格：25 mg×10 s]

25 mg/次，于早餐前半小時(shí)口服，1次/d。A組二甲雙胍的藥品信息同B組，劑量調(diào)整為口服，1.0 g/次，2次/d，阿格列汀藥品信息、用法用量同B組。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前、治療6個(gè)月后、治療12個(gè)月后，分別對血糖指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)進(jìn)行檢測，（1）血糖指標(biāo)：空腹血糖（FBG）、餐后兩小時(shí)血糖（2 h PG）、血清HbA1c含量。（2）骨代謝指標(biāo)：Ⅰ型膠原N端前肽（PⅠNP）、β-膠原特殊系列（β-CTX）采用羅氏602生化儀，電化學(xué)發(fā)光法測定。（3）骨密度：在治療前和治療12個(gè)月后，利用日本日立阿洛卡DCS-600EXV雙能X線骨密度儀測定正位腰椎（L4段）、左側(cè)股骨近端（FW）的骨密度值。（4）記錄患者低血糖發(fā)生率和骨折發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 A組男19例，女21例;年齡50～72歲，平均（58.53±4.62）歲;糖尿病病程2～12年，平均（5.81±1.55）年。B組男21例，女22例;年齡50～70歲，平均（59.44±5.03）歲;糖尿病病程1～11年，平均（5.75±1.62）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較 治療6、12個(gè)月后，A組FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后骨代謝指標(biāo)比較 治療前與治療6個(gè)月后，兩組PⅠNP、β-CTX水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療12個(gè)月后，A組PⅠNP水平高于B組，β-CTX水平低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后患者各處骨密度比較 治療12個(gè)月后，A組L4-BMD、FW-BMD均高于治療前，且均高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 治療12個(gè)月后，A組骨折發(fā)生率為2.50%，總并發(fā)癥發(fā)生率為5.00%，均低于B組的16.28%、20.93%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

DOP是一種因糖尿病引發(fā)的表現(xiàn)為骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)受損、骨質(zhì)脆性增加的全身代謝性疾病，在糖尿病患者中的發(fā)病率高達(dá)20%～60%[2]，由于患者骨密度、硬度下降嚴(yán)重、骨質(zhì)較脆，具有一定的骨折發(fā)生率、致殘率和病死率[3]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，DOP的主要發(fā)生機(jī)制可概括為：（1）高葡萄糖毒性阻礙腎小管鈣、磷重吸收過程;（2）胰島素缺乏破壞骨生成和骨吸收平衡;（3）糖尿病所致微血管病變可改變骨血流分布情況、增加血管通透性，導(dǎo)致骨營養(yǎng)攝入不足，特別是鈣素，影響骨重建過程[4-5]。由于二甲雙胍近年來被證實(shí)可通過抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中過氧化物酶體增生物激活受體γ的表達(dá)，發(fā)揮對抗骨量流失、促進(jìn)骨代謝、減少骨髓細(xì)胞脂肪生成等作用，因此在DOP的臨床治療中被廣泛應(yīng)用[6];此外，阿格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，對于餐后血糖具有特別的控制效果，而二甲雙胍主要用于控制空腹血糖，為了更有效治療控制糖尿病，臨床還常將二甲雙胍與新型降糖藥阿格列汀聯(lián)用[7-8]。有研究結(jié)果表明，成骨細(xì)胞增殖和膠原蛋白的表達(dá)水平與二甲雙胍劑量有較強(qiáng)的依賴性[9-11]。

本研究主要的監(jiān)測指標(biāo)為血糖，餐前和餐后血糖可反應(yīng)血糖瞬時(shí)水平，有助于監(jiān)測血糖狀況，而HbA1c結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可反映1～2個(gè)月內(nèi)的血糖控制效果[12]。研究結(jié)果顯示兩組方案對于糖尿病的近遠(yuǎn)期療效有一定差異，同時(shí)也說明藥物使用可以起到較好的降低血糖的作用。在骨代謝指標(biāo)方面，Ⅰ型膠原蛋白約占骨骼有機(jī)成分90%，PⅠNP是Ⅰ型膠原蛋白成熟后產(chǎn)物，可反映骨生成速率[13];而β-CTX則是Ⅰ型膠原蛋白C端肽的降解產(chǎn)物，用以反映骨吸收程度，β-CTX水平越高，提示骨吸收增強(qiáng)，提示骨質(zhì)疏松，上述兩項(xiàng)指標(biāo)是預(yù)防骨質(zhì)疏松和評價(jià)骨質(zhì)疏松療效的重要項(xiàng)目[14-15]。本研究結(jié)果顯示治療12個(gè)月后，A組患者在不同位置的骨骼密度、強(qiáng)度得到更為顯著的提升，減小了骨折機(jī)會(huì)，原因?yàn)槎纂p胍能夠減少骨重吸收、控制骨生成速率，使骨代謝趨于平衡。研究結(jié)果顯示：兩組低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;A組骨折發(fā)生率為2.50%，低于B組的16.28%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明二甲雙胍足量使用后，用藥方案安全且有效。

綜上所述，服用1 g/次，2次/d劑量的二甲雙胍聯(lián)合阿格列汀治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥具有良好療效。

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（收稿日期：2019-11-08） （本文編輯：姬思雨）