小劑量糖皮質(zhì)激素、N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合有氧抗阻肺康復(fù)療法治療特發(fā)性肺纖維化的臨床療效及對相關(guān)炎癥介質(zhì)表達的影響

戴勇 曾崎岡 段晨霞 徐飛龍 魏成功

1廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科（廣東佛山528200）；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)（廣州510006）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因復(fù)雜間質(zhì)性疾病，好發(fā)于中老年，與年齡及遺傳有關(guān)，男性多于女性，在亞洲的發(fā)病率較歐美低，發(fā)病率在1.2 ～4.16/100 000 之間［1］。IPF 病變局限在肺臟，由于打破了肺組織損傷修復(fù)的平衡，引起肺組織的異常修復(fù)，加速炎癥因子、趨化因子聚集，使細胞外基質(zhì)過度沉積，最終導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)的異常重塑［2-4］。IPF 特征是呼吸困難和肺功能逐漸惡化，最終導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。最近一些研究［5］發(fā)現(xiàn)，合并有心血管系統(tǒng)方面疾病的IPF 患者，預(yù)后更差。

由于IPF 病因復(fù)雜，尚未完全闡明其具體發(fā)病機制，針對IPF 的藥物治療相關(guān)研究進展有限，加大了藥物干預(yù)IPF 發(fā)生發(fā)展的難度，因而探索針對IPF 的綜合療法具有重要的臨床意義。常規(guī)IPF 治療方案中單一應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或N-乙酰半胱氨酸（Nac）使中老年IPF 患者難以獲得較大治療收益，卻往往面臨諸多潛在的副作用，如使原有合并癥如糖尿病、心腦血管疾病和骨質(zhì)疏松等惡化，但呼吸科醫(yī)生在IPF 治療上仍有可為。小劑量糖皮質(zhì)激素及Nac 在治療IPF 方面的臨床療效已得到部分證實，可起到強大的抗炎功能，并能減輕自由基的產(chǎn)生、抑制氣道重構(gòu)［6］。而指南［7］也重新認識并定義了肺康復(fù)在治療IPF 的作用及地位，明確指出肺康復(fù)對于IPF 預(yù)后及生活質(zhì)量的改善作用。但目前有關(guān)小劑量糖皮質(zhì)激素及Nac 聯(lián)合肺康復(fù)的綜合治療方案對IPF 患者的受益研究極少，其臨床有效性及可行性亟待驗證。本研究以72 例IPF 患者為研究對象，探討小劑量糖皮質(zhì)激素、Nac 聯(lián)合有氧抗阻肺康復(fù)的綜合性療法對IPF 患者臨床療效及相關(guān)炎癥介質(zhì)表達的影響，為今后IPF 的康復(fù)綜合療法選擇提供新的治療方案參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2018年6月在廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院治療的IPF 患者72 例，均符合2015年ATS/ERS/JRS/ALAT 聯(lián)合指南以及《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識（2016年版）》制定的IPF 診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機分為治療組、對照組各36 例。治療組男19 例，女17 例；年齡45 ～76 歲，平均（64.0±7.20）歲；病程4 ～24年，平均（18.64±10.61）年；對照組男21例，女15例；年齡45 ～76 歲，平均（64.0±7.20）歲；病程2 ～21年，平均（16.31±9.58）年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有糖皮質(zhì)激素和Nac 使用禁忌的患者，或?qū)俜慰祻?fù)運動禁忌證；（2）患有嚴(yán)重的心功能不全，肝腎功能障礙；（3）合并有支氣管擴張、支氣管哮喘以及肺部結(jié)核等其他疾病；患有精神類疾病；（4）不愿配合治療；（5）患有嚴(yán)重的高血壓、糖尿病。本研究得到廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，且患者簽署了知情同意書。兩組病例的基礎(chǔ)情況如表1、2 所示，兩組患者在年齡、性別、吸煙史、病程等一般資料上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方案對照組予口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：5 mg × 100 s，批號：H33021207），開始以每日0.5 mg/kg 口服，持續(xù)12 周；隨后開始減量至每日0.25 mg/kg，口服持續(xù)8 周；最后減量至每日0.125 mg/kg 口服，隔日一次，持續(xù)6 個月）；與此同時口服乙酰半胱氨酸膠囊（廣東人人康藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.2 g×18 粒，批號：H20000519）200 mg/次，每天3 次，兩組均治療6 個月。治療組在此基礎(chǔ)上，按預(yù)約時間，進行每周4 ～5 次、每次持續(xù)約120 min、為期6 個月的有氧抗阻肺康復(fù)訓(xùn)練，其中包括呼吸訓(xùn)練、肌肉放松訓(xùn)練、有氧訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練及自我教育五個部分內(nèi)容。

表1 兩組性別與吸煙史Tab.1 Comparison of three groups of gender information例

表2 兩組年齡、病程比較Tab.2 Comparison of age and course data of the three groups ±s

表2 兩組年齡、病程比較Tab.2 Comparison of age and course data of the three groups ±s

組別治療組對照組t 值P 值例數(shù)36 36年齡（歲）64.0±7.20 64.0±7.20 0.02 0.97病程(月）18.64±10.61 16.31±9.58 1.43 0.45

1.2.1 呼吸訓(xùn)練治療方案囑患者用鼻子用力吸氣，嘴巴慢慢吐氣，吸氣時間2 s，呼吸時間4 s；吸氣的時候囑患者腹部鼓起，呼氣時候囑其腹部回縮；訓(xùn)練時間：每天3 次，15 min/次。

1.2.2 有氧鍛煉（1）運動強度測試：采用癥狀限制性平板運動測試制定患者最大運動耐受強度，癥狀限制性運動測試是以患者出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀和體征為終止測試標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)下列任意項即可終止測試：（1）極度疲勞；（2）患者氣促明顯，不能順利完整的說一句話；（3）外周血氧飽和度降低至85%以下；（4）心率、血壓不升高反而下降；（5）血壓＞200/100 mmHg；（6）心電圖示心肌缺血、惡性心率失常等改變。

所有受試者在測試前休息15 min，測靜息狀態(tài)下HR、BP、SpO2、改良Borg 氣促評分。以患者6MWT 中平均速度的50%作為平板的起始速度，坡度均為0，每2 min 增加0.5 km/h，同時在每個2 分末記錄患者運動后HR、BP、SpO2、改良Borg 氣促評分，直到患者出現(xiàn)上述癥狀之一即停止運動，最后30 s 內(nèi)患者耐受的平板速度即為患者最大耐受運動量。此時的心率、血壓定義為最大耐受HR、BP、SpO2、改良Borg 氣促評分。用患者最大耐受運動量狀態(tài)下與靜息狀態(tài)下HR、BP、SpO2、改良Borg 氣促評分差值綜合判斷患者最大耐受運動量。有氧訓(xùn)練的運動強度按照最大耐受量（程度）的50%逐步增加到患者最大耐受運動量。

1.2.3 抗阻鍛煉運動強度制定統(tǒng)一采用1RM 值法，即測試目標(biāo)肌肉群完成某一標(biāo)準(zhǔn)動作一次最大負荷量稱為該目標(biāo)肌肉群的1RM 值。研究組患者均按照各自50%1RM 值開始訓(xùn)練，按照10%1RM 逐漸增加至80%1RM，并維持；訓(xùn)練方式采用E720 液阻手腳復(fù)合訓(xùn)練機，統(tǒng)一行上下肢器械訓(xùn)練；目標(biāo)肌群：胸大肌、腹直肌、小腿三頭肌、股四頭肌、股內(nèi)、外側(cè)肌肉、臀大肌。

1.2.4 自我教育團體授課模式，對患者進行IPF相關(guān)知識教育，內(nèi)容包括規(guī)范化治療、長期氧療適應(yīng)證、肺康復(fù)運動指導(dǎo)、飲食指導(dǎo)以及急性加重識別與就醫(yī)指導(dǎo)。每月1次，共6次課程，每次課時在20 min 左右。

1.3 觀察項目觀察治療前后患者癥狀積分和生存質(zhì)量評價（ATAQ-IPF 評分、mMRC 分級）改變；肺功能指標(biāo)如FEV1、FVC 變化特點；比較各組氣道炎癥因子（IL-8、TNF-α）組間變化特點。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法運用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，正態(tài)分布計量資料以（）表示，組間比較采用獨立t檢驗；治療前后自身比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。統(tǒng)一以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較對照組總有效率為77.8%，治療組為94.4%，兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 三組臨床療效比較Tab.3 Comparison of clinical efficacy of three groups 例（%）

2.2 癥狀積分比較兩組治療前癥狀積分比較差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05）。組間分析發(fā)現(xiàn)，治療組在所有癥狀積分項目上的改善作用明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。進一步行組內(nèi)治療前后比較發(fā)現(xiàn)，對照組在咳嗽、喘息、胸悶、氣短、哮鳴五個方面較治療前均有一定改善（P＜0.05），咯痰方面較治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組則全部癥狀積分方面均較治療前有顯著改善作用（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后癥狀積分比較Tab.4 Comparison of symptom scores before and after treatment ±s，min

表4 治療前后癥狀積分比較Tab.4 Comparison of symptom scores before and after treatment ±s，min

注：與對照組比較，△P ＜0.05；同組自身前后比較，*P ＜0.05

項目咳嗽咯痰喘息胸悶氣短哮鳴對照組治療前4.22±1.71 4.78±1.38 4.94±1.22 5.06±1.22 2.78±0.42 2.81±0.40治療后2.38±1.15*4.17±2.10 2.44±1.08*2.45±1.09*1.53±0.56*0.94±0.58*治療組治療前4.44±1.44 4.89±1.62 5.00±1.22 5.33±0.96 2.72±0.45 2.86±0.35治療后1.67±1.01△*4.11±1.90 1.61±1.05△*1.50±1.21△*1.28±0.45△*0.58±0.50△*

2.3 肺功能比較兩組治療前肺功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組治療后肺功能各項指標(biāo)未見明顯改善，治療組肺功能治療后較對照組變化顯著（P＜0.05），且組內(nèi)前后比較發(fā)現(xiàn)，治療組治療前后自身比較差異具有統(tǒng)計意義（P＜0.05），而對照組前后比較改變不顯著（P＞0.05）。見表5。

表5 治療前后肺功能比較Tab.5 Comparison of lung function before and after treatment ±s

表5 治療前后肺功能比較Tab.5 Comparison of lung function before and after treatment ±s

注：與對照組比較，△P ＜0.05；同組自身前后比較，*P ＜0.05

組別對照組組治療組例數(shù)36 36時間治療前治療后治療前治療后FEV1（L）1.06±0.47 1.12±0.58 1.05±0.42 1.31±0.38△*FVC（L）2.08±0.75 2.06±0.69 1.98±0.69 2.40±0.68△*

2.4 炎癥因子變化比較兩組治療前炎癥因子IL-8、TNF-α變化比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組治療后各項炎癥因子水平較治療前有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組各項指標(biāo)前后變化較為顯著，且同組治療前后比較差異均有統(tǒng)計意義（P＜0.05）。見表6。

表6 治療前后炎癥因子變化比較Tab.6 Comparison of changes in inflammatory factors before and after treatment ±s

表6 治療前后炎癥因子變化比較Tab.6 Comparison of changes in inflammatory factors before and after treatment ±s

注：與對照組比較，△P ＜0.05；同組自身前后比較，*P ＜0.05

組別對照組治療組時間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/mL）1.99±0.61 1.96±0.49 2.01±0.56 1.38±0.31△*IL-8（μg/L）0.39±0.05 0.26±0.05*0.40±0.05 0.19±0.08△*

2.5 生活質(zhì)量積分評價兩組治療前CAT 評分、mMRC 分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組治療后CAT 評分、mMRC 分級未見明顯改善，而治療組患者CAT 評分、mMRC 分級治療前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表7。

表7 治療前后生活質(zhì)量積分比較Tab.7 Comparison of quality of life scores before and after treatment ±s

表7 治療前后生活質(zhì)量積分比較Tab.7 Comparison of quality of life scores before and after treatment ±s

注：與對照組比較，△P ＜0.05；同組自身前后比較，*P ＜0.05

組別對照組治療組例數(shù)36 36時間治療前治療后治療前治療后ATAQ-IPF 評分（分）214.47±40.77 236.65±34.58 212.53±40.31 266.69±44.71*△mMRC 2.25±0.69 2.08±0.60 2.17±0.74 1.44±0.56△*

3 討論

Nac 是一種痰液裂解藥物，可使患者粘稠的痰液分解裂化，從而易于咳出，還可減輕肺組織的損傷，通過抑制磷脂酶和炎癥反應(yīng)信號通路，發(fā)揮強大的抗炎功能，從而改善IPF 急性發(fā)作癥狀［8］。研究［9］顯示，Nac 可以有效降低機體的TNF-α、CRP等因子水平，抑制急性發(fā)作期患者的呼吸道炎癥反應(yīng)。另外Nac 還可以提高機體還原性谷胱甘肽的水平，減輕自由基的產(chǎn)生及血管通透性，調(diào)節(jié)氧化/抗氧化平衡，還能抑制TGF-β的活性，減少在肺纖維化中影響深遠的成纖維細胞的轉(zhuǎn)化，從而延緩肺纖維的進展［10］。雖然Nac 在肺纖維化治療中具有強大的抗炎、抗氧化作用，且能一定程度上延緩肺功能下降的速度［11］，但在Nac 單藥應(yīng)用治療并不能降低肺纖維化患者的短期的病死率［10］。

糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎作用，目前廣泛用于慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、隱源性機化性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病，但是對于治療肺纖維化的效果不明顯，原因有可能是IPF 患者相對COP 等疾病患者，肺組織中糖皮質(zhì)激素受體-α（GR-α）表達顯著降低［12］，而且單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素非但不能抑制肺纖維的進展，甚至還帶來較多的不良反應(yīng)［13］。基于目前臨床實際治療IPF 時，NAC 或糖皮質(zhì)激素單藥應(yīng)用療效尚無法令人滿意的現(xiàn)狀，許多研究進一步探討了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合NAC 的療效及安全性評價，研究結(jié)論均支持小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合NAC，相較于NAC 單藥治療，可顯著減慢肺功能下降速率，改善生活質(zhì)量［8，14-15］，并且還有更為明顯的抗纖維化作用［14］。其機制可能與聯(lián)合用藥能上調(diào)微囊蛋白1、降低腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-b1 和血小板衍生生長因子的表達有關(guān)［16］。

IPF 患者由于存在進行性加重的呼吸困難、低氧血癥等癥狀，運動耐力明顯受限；因呼吸困難、低氧血癥等使得患者運動減少，導(dǎo)致骨骼肌群萎縮。骨骼肌攝氧量下降，其功能受限又引起通氣量不足，進一步加劇低氧血癥，使患者的攝氧需求增加，如此惡性循環(huán)。同時存在的呼吸肌功能障礙，肌群運動功能受損，營養(yǎng)不良及焦慮抑郁情緒，更加重了患者的呼吸困難，降低了生存質(zhì)量［17］，是導(dǎo)致呼吸衰竭進展的主要因素［18］，因而及早有效的阻止這種惡性循環(huán)，改善患者疾病狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，是IPF 肺康復(fù)中的重要命題，并提出肺康復(fù)主要內(nèi)容包括［7］：系統(tǒng)評估、呼吸生理治療，肌肉訓(xùn)練（全身性運動和呼吸肌鍛煉），營養(yǎng)支持，精神治療和教育。研究發(fā)現(xiàn)，有氧間歇訓(xùn)練可明顯地提高IPF 患者的運動耐力、呼吸功能、腿部力量，明顯改善體重、體脂率以及生活質(zhì)量［19-21］，還可能延緩肺功能的下降［20］。有氧訓(xùn)練能對抗肺部炎癥以及纖維化的發(fā)生進展，其機制可能與（5-羥色胺）5-HT/Akt 信號傳導(dǎo)通路的減弱有關(guān)［22］。近期指南也明確提出了聯(lián)合藥物療法的前提下，大部分研究結(jié)果提示肺康復(fù)治療能改善患者6 分鐘步行距離、呼吸困難評分和生活質(zhì)量評分，但肺康復(fù)治療的效果持續(xù)較短。輕度和重度IPF 患者是否也有效，以及如何持續(xù)維持肺康復(fù)治療的有益作用，都需要進一步的研究證據(jù)。本研究重點正是緊抓IPF 綜合療法這一重要命題，開展了藥物療法結(jié)合有氧抗阻肺康復(fù)訓(xùn)練，在采用已知具有明確臨床療效方案的小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合Nac 藥物治療基礎(chǔ)上，配合肺康復(fù)療法，并維持6 個月的長期臨床療效觀察，探討綜合方案治療IFP 患者的有效性及安全性，及其可能的有效機制，旨在為綜合性肺康復(fù)治療方案的制定提供依據(jù)，促進藥物聯(lián)合肺康復(fù)在國內(nèi)的推廣和應(yīng)用。

本研究結(jié)果顯示：經(jīng)小劑量糖皮質(zhì)激素、Nac聯(lián)合有氧抗阻肺康復(fù)療法的綜合性肺康復(fù)療法治療后，患者臨床療效、癥狀積分、生活質(zhì)量評估、肺功能參數(shù)等改善較對照組均有顯著改善，且其TNF-α和IL-8 等炎癥因子水平顯著低于觀察組，提示了小劑量糖皮質(zhì)激素、Nac 聯(lián)合有氧抗阻肺康復(fù)療法的綜合性療法治療IPF 可有效改善患者的炎癥反應(yīng)狀態(tài)和免疫功能，提高生活質(zhì)量，療效滿意，IPF 患者采用該綜合療法安全性良好，臨床具有一定獲益，值得進一步研究推廣。