超低劑量與低劑量雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案治療絕經(jīng)綜合征的利弊比較*

劉成偉，朱其舟，徐黎賢，舒寬勇

（江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌330006）

隨著人口老齡化加劇，人均壽命增加，但女性平均絕經(jīng)年齡并無顯著變化， 越來越多的女性步入絕經(jīng)期這一特殊階段。 卵巢功能減退與雌激素的缺乏將帶來一系列絕經(jīng)相關(guān)的問題比如： 生殖泌尿道萎縮癥狀，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后心血管疾病、絕經(jīng)后神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病等。 絕經(jīng)綜合征在該年齡段女性中具有較高的發(fā)病率[1]，需要對該階段女性進行全面生活方式指導和健康管理，包括飲食、運動、控煙、限酒等，并指導適宜人群開展絕經(jīng)激素治療，或?qū)Ψ沁m宜人群采用非激素治療，以緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，提高和改善其生命質(zhì)量[2]。 MHT是改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀最有效的醫(yī)療措施，同時在絕經(jīng)早期使用還能預防老年慢性疾病的發(fā)生[3,4]。MHT的核心在于雌激素，MHT 劑量定義一般是基于雌激素劑量， 國際絕經(jīng)學會目前認為口服結(jié)合雌激素(CEE)0．625 mg／d 或與之相當?shù)臑闃藴蕜┝俊?目前， 絕經(jīng)管理指南推薦使用最低有效劑量的MHT方案。 已知標準劑量與低劑量方案可以有效改善絕經(jīng)綜合征， 而超低劑量方案是否有著相似的有效性與更低的不良反應率還需要得到證實。 本研究基于此， 比較超低劑量與低劑量連續(xù)聯(lián)合絕經(jīng)激素治療相關(guān)利弊。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為單中心、前瞻性、部分隨機臨床試驗。 選擇2017 年5 月-2019 年4 月至本中心就診的絕經(jīng)女性，符合納入標準與排除標準，有個人強烈意愿的按個人意愿入組， 無個人意愿的按隨機數(shù)表法隨機分組，共入組患者72 例。A 組39 例，B 組33 例，其中隨機組共44 例（兩組隨機入組各22 例），意愿組28 例（A 組17 例，B 組11例）， 所有入組患者均簽署知情同意書。 共脫出6例， 退組率為8.3%。 其中B 組2 例因不良反應退出，A 組2 例因訴治療無效中途退出，B 組1 例因發(fā)生車禍無法繼續(xù)隨訪退出，1 例不明原因失訪。A組完成37 例，B 組完成29 例， 各組患者入組時年齡、絕經(jīng)時間、身高、體重、BMI 均無統(tǒng)計學差異。見表1。

表1 入組患者基線情況比較±s)

表1 入組患者基線情況比較±s)

A 組 B 組 F P年齡絕經(jīng)時間（月）身高（cm）體重（kg）BMI（kg/cm2）腰圍（cm）kupperman 評分51.7±2.0 28.8±9.9 160.6±4.4 55.4±5.1 21.4±1.7 75.0±3.93 18.2±3.0 52.4±1.96 25.4±8.8 161.2±4.0 56.8±5.6 21.8±1.9 76.1±4.36 19.6±5.1 2.39 1.21 0.43 1.27 0.78 1.18 2.31 0.13 0.27 0.51 0.26 0.38 0.28 0.13

1.2 納入標準與排除標準 納入標準： ⑴改良kupperman 評分大于14 分；⑵有完整子宮；⑶3 個月內(nèi)沒有使用過任何治療更年期綜合征的藥物（包括中藥）；⑷絕經(jīng)1 年以上，不希望來月經(jīng)者；⑸年齡大于40 歲。 排除標準： ⑴存在MHT 禁忌癥；⑵子宮內(nèi)膜異常增厚或?qū)m頸刮片異常；⑶子宮肌瘤大于5cm； ⑷存在其他嚴重或不穩(wěn)定軀體疾病；⑸不能按照要求完成觀察者。 脫出標準：⑴依從性差，不能按時按量用藥，或不能按要求隨診或失訪； ⑵研究期間出現(xiàn)直接影響臨床狀態(tài)評估的新的疾病;⑶使用禁止的藥物或療法，或使用其他影響評價的治療。

1.3 用藥方法 藥物使用雌二醇屈螺酮片（每片含雌二醇1.0mg 和屈螺酮2.0mg，德國拜耳公司）。 A組每日口服雌二醇屈螺酮片半片（雌二醇0.5mg 和屈螺酮1.0mg），B 組每日口服雌二醇屈螺酮片1片。 用藥方案為連續(xù)聯(lián)合方案，每日服藥，中間無間隔。 直至試驗完成。

1.4 觀察指標 ⑴用藥前，用藥第4、12、24 周的改良kupperman 評分； ⑵用藥前與用藥第24 周血E2、FSH 水平；⑶子宮內(nèi)膜厚度；⑷不良事件：主要包括不能耐受的副反應、陰道出血、乳腺癌等。

1.5 評價標準 采用改良Kupperman 評分評價絕經(jīng)癥狀緩解情況。 兩組患者用藥24 周后（V4）與用藥前（V1）改良Kupperman 評分比較，緩解：總評分下降不低于80%；顯效：總評分下降不低于50%；有效：總評分下降不低于20%；無效：總評分下降小于20%。

1.6 統(tǒng)計方法 統(tǒng)計分析采用SPSS 25.0 進行。 組間同一時間計量資料比較采取單因素方差分析法(ANOVA)， 組內(nèi)不同時間計量資料比較采用配對t檢驗進行， 緩解率有效率的比較采取Fisher 確切概率法進行，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療周期內(nèi)改良Kupperman 評分改變情況治療周期內(nèi)兩組改良Kupperman 評分變化如圖1。可見治療4 周后2 組患者改良Kupperman 評分均顯著下降， 差異有統(tǒng)計學意義，12 周與24 周后分值趨于平穩(wěn)。 對比治療后4 周、12 周、24 周兩組患者改良Kupperman 評分， 第4 周超低劑量組改良Kupperman 評分較低劑量組低于低劑量組，但差異沒有統(tǒng)計學意義。 第12 周與第24 周超低劑量組改良Kupperman 評分較低劑量組稍高， 但差異均沒有統(tǒng)計學意義。 見表2。

圖1 治療周期內(nèi)改良Kupperman 評分改變情況

表2 兩組患者改良Kuperman 評分比較(±s)

表2 兩組患者改良Kuperman 評分比較(±s)

* 該P 值為治療起點與終點比較得出

A 組 B 組 F P治療前4 周12 周24 周2.31 0.38 2.63 2.00 0.13 0.54 0.11 0.16 t* P*18.2±3.0 8.6±4.1 5.5±3.4 5.8±3.4 16.0＜0.001 19.6±5.1 9.4±4.8 4.1±2.9 4.5±3.6 14.7＜0.001

2.2 治療有效性比較 比較治療24 周兩個實驗組Kupperman 評分下降情況，超低劑量組與低劑量組相比，低劑量組緩解率（44.8%）高于超低劑量組（28.9%），但是差異不存在統(tǒng)計學意義（P=0.554）。見表3。

表3 兩組患者治療效果比較n(%)

2.3 治療前后血清性激素水平比較 比較2 組患者治療前血清雌二醇水平，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.38），治療前血清卵泡刺激素水平，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.12）。 比較治療24 周后兩組血清雌二醇水平，低劑量組顯著高于超低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01）。 比較治療24 周后兩組血清卵泡刺激素水平，低劑量組顯著低于超低劑量組，差異存在統(tǒng)計學意義（P=0.02）。比較兩組治療前后血清雌二醇與卵泡刺激素水平，差異存在統(tǒng)計學意義，表明這兩種方案均可以顯著提高血清雌二醇水平降低卵泡刺激素水平。 見表4。

表4 兩組患者治療前后血清性激素比較(±s)

表4 兩組患者治療前后血清性激素比較(±s)

A 組 B 組 F P E2治療前治療后0.79 6.55 0.38 0.01 t P 12.5±12.2 53.3±35.0-7.9＜0.001 10.2±5.9 74.5±31.5-11.2＜0.001 FSH治療前治療后2.44 5.9 0.12 0.02 t P 71.8±20.9 37.3±17.5 11.2＜0.001 80.2±22.6 28.2±12.8 14.7＜0.001

2.4 子宮內(nèi)膜厚度比較 比較A 組患者治療前后子宮內(nèi)內(nèi)膜厚度，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.124）。比較治療前后B 組子宮內(nèi)膜厚度， 差異同樣不存在統(tǒng)計學意義（P=0.602）。 比較2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度，差異也不存在統(tǒng)計學意義（P=0.366），比較2 組治療后子宮內(nèi)膜厚度，差異同樣不存在統(tǒng)計學意義（P=0.692）。 表明低劑量與超低劑量雌孕激素聯(lián)合MHT 對子宮內(nèi)膜的厚度影響不大。

表5 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

2.5 不良發(fā)反應發(fā)生情況 治療期間，B 組2 例發(fā)生不良反應退出，1 例為嚴重水鈉潴留患者不能耐受退出，1 例為嚴重乳房脹痛不能耐受退出。 治療期間， 未發(fā)生乳腺癌、 子宮內(nèi)膜癌等嚴重不良事件。 最為常見的不良反應為陰道出血與乳房脹痛，陰道出血發(fā)生率發(fā)生率為A 組為21.6%，B 組為34.5%，但差異不存在統(tǒng)計學意義（P=0.28），乳房脹痛發(fā)生率A 組為29.7%，B 在為44.8%， 但差異也不存在統(tǒng)計學意義（P=0.30）。

3 討論

雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案適用于有完整子宮、絕經(jīng)后期不希望有月經(jīng)樣出血的女性[1]。 低劑量連續(xù)聯(lián)合MHT 的有效性已被多項臨床研究證實[4-6]，這些研究一致的結(jié)論是， 與標準劑量MHT 相比，低劑量MHT 可以有效緩解血管舒縮癥狀和外陰陰道癥狀，預防絕經(jīng)后骨量丟失，并提高患者的耐受性，還可以減少標準劑量MHT 帶來的副反應與潛在危害，是絕經(jīng)后期MHT 主要方案之一。 降低了雌激素劑量,與之相對的可以降低孕激素劑量來維持子宮內(nèi)膜的安全性,孕激素劑量的降低可能可以降低乳房脹痛與血栓性疾病的風險， 這一假設(shè)似乎是合理的。 因此近些年，超低劑量連續(xù)聯(lián)合方案作為一種新的方案被提出，外國學者John C[7]開展了項隨機對照試驗連續(xù)聯(lián)合使用0.5mg17β-雌二醇和2.5mg 地屈孕酮可以緩解血管舒縮癥狀和改善生活質(zhì)量。 因此，超低劑量方案能否在低劑量方案的基礎(chǔ)上保持MHT 帶來的益處而減少其副反應，成為新的關(guān)注熱點[8]。

本次研究發(fā)現(xiàn)， 對比超低劑量與低劑量連續(xù)聯(lián)合方案對于改善絕經(jīng)癥狀方面，二者同樣有效，治療4 周后兩組改良Kuperman 評分均顯著下降，且差異無統(tǒng)計學意義。 表明超低劑量連續(xù)聯(lián)合方案就可有效緩解低雌激素帶來的絕經(jīng)癥狀。 比較二組的不良反應發(fā)生率， 低劑量組有2 例因嚴重不良反應退出試驗， 且陰道出血率與乳房脹痛發(fā)生率均高于超低劑量組，但差異均不存在統(tǒng)計學意義。 我們可以認為， 超低劑量方案在降低每日雌孕激素劑量的同時， 似乎有著更低的不良反應率與更好的耐受性。

本次研究的缺陷在于是一次小樣本的短期研究， 超低劑量連續(xù)聯(lián)合方案對于改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀，似乎是有效的，但是超低劑量方案能否與標準方案一樣， 對絕經(jīng)女性的骨骼與心血管有著相似的保護作用，仍然需要更長時間的隨訪。