阿帕替尼與依托泊苷治療復發難治小細胞肺癌的效果比較

石玲 王志 左宏波

[摘要]目的 比較阿帕替尼與依托泊苷治療復發難治小細胞肺癌（SCLC）的臨床效果。方法 選取2016年1月～2018年1月九江市第一人民醫院收治腫瘤科的98例復發難治SCLC患者作為研究對象，采用計算機將其隨機分為阿帕替尼組（52例）與依托泊苷組（46例）。阿帕替尼組患者口服阿帕替尼500 mg/d，依托泊苷組患者口服依托泊苷膠囊175 mg/d，共10 d，每21天為1個療程。按照RECISIT 1.1標準評價療效，包括客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）;檢測血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）水平變化;對患者進行隨訪，計算中位無進展生存期及中位總生存期;對治療期間的不良反應發生情況進行評價。結果 阿帕替尼組患者的ORR、DCR均高于依托泊苷組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者的NSE、ProGRP水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的NSE、ProGRP水平均低于治療前，且阿帕替尼組低于依托泊苷組，差異有統計學意義（P<0.05）。阿帕替尼組患者的中位總生存期、中位無進展生存期（5.2、4.2個月）長于依托泊苷組（3.9、3.0個月），差異有統計學意義（P<0.05）。阿帕替尼組患者的乏力、骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害及心臟毒性發生率均低于依托泊苷組，高血壓、蛋白尿發生率均高于依托泊苷組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者的手足綜合征發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 阿帕替尼治療復發難治SCLC的效果優于依托泊苷，可作為復發難治SCLC靶向治療的新選擇。

[關鍵詞]小細胞肺癌;阿帕替尼;依托泊苷

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）9（a）-0009-05

[Abstract] Objective To compare the clinical effect of Apatinib and Etoposide in the treatment of relapsed and refractory small cell lung cancer （SCLC）. Methods Ninety-eight patients with relapsed and refractory SCLC addmited to the Department of Oncology in Jiujiang No.1 People′s Hospital from January 2016 to January 2018 were selected as research objects and randomly divided into Apatinib group （52 cases） and Etoposide group （46 cases） by computer. Patients in the Apatinib group received Apatinib 500 mg/d orally， and patients in the Etoposide group received Etoposide Capsules 175 mg/d orally for 10 days， with a course of treatment every 21 days. According to RECISIT 1.1 standard， the efficacy was evaluated， including objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）. Serum levels of neuron-specific enolase （NSE） and gastrin-releasing peptide precursor （ProGRP） were detected. The patients were followed up to calculate median progression-free survival and median overall survival. The occurrence of adverse reactions during treatment was assessed. Results The ORR and DCR of the Apatinib group were higher than those of the Etoposide group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in the levels of NSE and ProGRP between the two groups （P>0.05）. The NSE and ProGRP levels of the two groups after treatment were lower than those before treatment， and those in the Apatinib group were lower than those in the Etoposide group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The median overall survival and median progression-free survival （5.2， 4.2 months） of patients in the Apatinib group were longer than those in the Etoposide group （3.9， 3.0 months）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidences rates of fatigue， bone marrow suppression， gastrointestinal reactions， liver and kidney damage， and cardiotoxicity in the Apatinib group were lower than those in the Etoposide group， and the incidence rates of hypertension and proteinuria were higher than those in the Etoposide group， with statistical significances （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of hand-foot syndrome between the two groups （P>0.05）. Conclusion Apatinib is more effective in the treatment of relapsed and refractory SCLC， and can be used as a new choice for targeted therapy for relapsed and refractory SCLC.

[Key words] Small cell lung cancer; Apatinib; Etoposide

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種生長快、易轉移的神經內分泌腫瘤，倍增時間短，病情進展迅速。初期對放化療敏感，療效尚可，但二、三線治療后易出現耐藥及復發[1]。患者后續治療常常面臨無藥可醫的狀態。研究發現80%的SCLC表達血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），并對SCLC進行了大量抗血管生成藥的研究，如CALGB30306試驗為一項貝伐珠單抗對廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床試驗，顯示了良好療效，患者無進展生存期明顯延長[2-5]。雖然抗血管生成藥物較多，如索拉菲尼、舒尼替尼、西地尼布、凡的他尼等，但尚沒有研究發現在SCLC中發揮療效[6-8]。阿帕替尼為VEGF-2抑制劑，高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，進一步阻斷下游的信號轉導，從而抑制腫瘤新血管生成。研究顯示，SCLC患者血液中的VEGF水平顯著高于正常人[9]。阿帕替尼可通過控制SCLC血管生成從而控制腫瘤?；诖死碚摶A，本研究探討阿帕替尼治療復發難治SCLC的臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2018年1月九江市第一人民醫院腫瘤科收治的98例經支氣管鏡檢查、CT引導下經皮穿刺活檢等方法病理確診的復發難治SCLC患者作為研究對象。納入標準：①病理診斷明確，影像學有可測量病灶者;②均為二、三線藥物化療失敗且病情進展的SCLC患者;③預計生存期>3個月者;④體能狀態（ECOG）評分<2分者;⑤年齡18～75歲者;⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重心、腦、肝、腎功能不全及不可控制高血壓者;②合并其他惡性腫瘤患者;③有精神病不能配合者;④消化道潰瘍、穿孔、腸梗阻患者;⑤有藥物過敏患者。采用計算機將其隨機分為阿帕替尼組（52例）及依托泊苷組（46例）。兩組患者的性別、年齡、ECOG評分、接受放療情況、轉移部位、接受化療情況等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究經九江市第一人民醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2治療方法

阿帕替尼組患者給予甲磺酸阿帕替尼（艾坦，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：19050908，規格：250 mg/片）500 mg/d，餐后30 min口服，口服至疾病進展或出現不可耐受的不良反應，每4周進行1次療效評價，如患者耐受且未見腫瘤進展則繼續口服。

依托泊苷組患者給予依托泊苷膠囊（威克，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：070502，規格：50 mg/粒）175 mg/d，共10 d，口服，每21天為1個療程。

兩組患者均口服藥物直到疾病進展或無法耐受不良反應而停藥，若出現Ⅲ級以上不良反應，酌情暫停用藥或調整用藥劑量。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）檢測? 首次化療前1周內，第2次化療結束后21 d，采靜脈血5 ml（不含抗凝劑），離心10 min后放入-20℃冰箱保存。采用美國Molecular De-vice公司SPECTA MAX190型酶標儀、雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定（ELISA）法，嚴格按照說明書檢測波長在450 nm處各孔的光密度（D）值。

1.3.2療效及不良反應? 阿帕替尼組每4周，依托泊苷組每2個療程復查胸部增強CT，參照實體瘤RECISIT 1.1療效評價標準[8]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。CR：全部病灶消失，所有目標結節縮小至正常大?。ǘ梯S≤10 mm）;PR：所有可測量目標病灶的直徑總和縮小≥30%;SD：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度沒有達到PD水平，介于兩者之間。以直徑之和的最小值為參考;PD：以所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。按照美國國立衛生研究院（NIH）和美國NIC-生物醫學信息學和信息技術中心（CBITT）通用不良事件術語標準（CT-CAE）4.0版標準對治療期間不良反應進行評價，分為1～5級。

1.3.3隨訪? 所有患者治療后均有專人隨訪，采用來院復查、電話、微信或QQ交流等方式進行隨訪，隨訪至患者疾病進展或病死，末次隨訪時間為2019年1月31日。

1.4統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的轉換為正態分布后行統計學分析或采用中位數表示行非參數檢驗;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗;采用Kaplan-Meier法對無進展生存期及總生存期進行計算，比較采用log-rank檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者近期療效的比較

阿帕替尼組患者的ORR、DCR均高于依托泊苷組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.2兩組患者治療前后血清NSE、ProGRP水平的比較

兩組患者治療前的NSE、ProGRP水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的NSE、ProGRP水平均低于治療前，且阿帕替尼組低于依托泊苷組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.3兩組患者生存期的比較

阿帕替尼組和依托泊苷組分別有2例及3例因失訪、死亡等原因終止試驗。阿帕替尼組隨訪時間為3.6～12.6個月，依托泊苷組隨訪時間為3.8～8.9個月。阿帕替尼組患者的中位總生存期為5.2個月，長于依托泊苷組的3.9個月，差異有統計學意義（HR=0.75， 95%CI：0.58～0.92，P=0.000）。阿帕替尼組患者的中位無進展生存期為4.2個月，長于依托泊苷組的3.0個月，差異有統計學意義（HR=0.70，95%CI：0.60～0.94，P=0.000）。

2.4兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者的手足綜合征發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;阿帕替尼組患者的乏力、骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害及心臟毒性發生率均低于依托泊苷組，高血壓、蛋白尿發生率均高于依托泊苷組，差異有統計學意義（P<0.05）（表4）。阿帕替尼組中有1例患者出現Ⅳ度骨髓抑制，反復便血，通過將阿帕替尼使用劑量500 mg/d減量至250 mg/d，患者不良反應明顯減輕，其余骨髓抑制均為Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制，患者耐受性良好。

3討論

SCLC是侵襲性最強的肺亞型，占肺癌的15%，多年來SCLC治療進展甚微。最重要的一個原因是經過一、二線治療進展后出現耐藥性，導致后續缺乏有效的藥物治療。因此急需新研究探索新的藥物進行有效的后續治療。

研究顯示，VEGF在SCLC中廣泛表達，通過RNAi抑制腫瘤內VEGF的表達，抑制腫瘤細胞的侵襲和增殖，以對SCLC在機體的內生長及轉移進行控制[9]。VEGF及其家族成員作為重要的細胞因子在調節腫瘤形成中起到重要作用，可促進腫瘤新血管生成及促進腫瘤的生長、轉移[10]。Lucchi等[11]研究顯示，SCLC患者腫瘤轉移與血管生成有關，VEGF高表達的患者，其生存期較低表達者明顯縮短，提示抗血管生成藥對SCLC療效顯著。隨著SCLC基因遺傳突變及生理病理機制的進一步深入研究，已研制出血管生成抑制劑、蛋白酶體抑制劑、凋亡通路抑制劑等，其中血管生成抑制劑顯示出了良好的抗腫瘤效果。

阿帕替尼是新一代VEGF受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，高度選擇性抑制VEGFR-2激酶活性，并對VEGF結合后信號傳導進行阻斷，從而較好地抑制腫瘤血管的生成。在第16屆世界肺癌大會（WCLC）中，Hong等[12]對阿帕替尼在二線或三線化療失敗后廣泛期SCLC單中心回顧性研究進行報道，該研究發現阿帕替尼中位無進展生存期為2.8個月，療效評價中PR為18.2%，SD為63.6%，DCR為81.8%，表明阿帕替尼治療多線治療后耐藥SCLC取得了較好的DCR及療效。毒副反應主要為口腔黏膜炎（9.1%）、乏力（9.1%）、高血壓（27.3%），患者耐受良好。曲范杰等[13]對阿帕替尼聯合多西他賽治療廣泛期SCLC進行了1例病案報道，該患者治療1個月后療效達到了PR，腫瘤病灶明顯縮小，癥狀得到迅速改善。李芳芳等[14]報道了阿帕替尼對多重治療后SCLC患者的挽救治療，該患者獲得了PR，無進展生存期為5個月，不良反應為手足綜合征、聲音嘶啞、2級高血壓。Yan等[15]的一項單中心回顧性研究是關于廣泛期SCLC的維持治療，研究共納入23例患者，經阿帕替尼維持治療后，患者中位總生存期為12.5個月，中位無進展生存期為4.1個月，患者的生存期得到明顯延長，并且該研究發現腦轉移與總生存期存在明顯相關性，其最常見的不良反應為手足綜合征、2級高血壓、乏力、惡心、蛋白尿。以上研究均表明阿帕替尼在SCLC中能得到確切的臨床療效。

本研究結果顯示，阿帕替尼組的ORR高于依托泊苷組，DCR亦高于依托泊苷組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示阿帕替尼在治療效果方面較依托泊苷組有優勢，療效顯著。NSE作為一種神經酶分泌的標志物，對SCLC的診斷有較高的特異度及靈敏度[16];而ProGRP為SCLC療效監測及預后評估理想的循環標志物[17-18]。經治療后，NSE、ProGRP的變化可間接反映治療效果及疾病進程情況[19]。本研究中，阿帕替尼組患者治療后的血清NSE、ProGRP下降趨勢較依托泊苷組明顯（P<0.05），阿帕替尼可有效降低復發難治SCLC患者腫瘤負荷，這與影像學檢查結果吻合，提示阿帕替尼治療復發難治SCLC的效果良好。本研究還對98例患者進行定期隨訪，隨訪2年多，阿帕替尼組及依托泊苷組分別有2例及3例失訪，失訪原因多為失聯及非腫瘤原因死亡，結果顯示，阿帕替尼組患者的中位總生存期為5.2個月，長于依托泊苷組的3.9個月，中位無進展生存期為4.2個月，長于依托泊苷組的3.0個月，差異有統計學意義（P<0.05）。Yan等[15]研究的中位總生存期較本研究延長，考慮與本研究納入患者腦轉移偏多有關。復發難治SCLC總體生存期偏短，而本研究中阿帕替尼組中位總生存期及中位無進展生存期分別延長了1.3、1.2個月，生存期得到延長。藥物安全性方面，阿帕替尼的主要不良反應為手足綜合征、乏力、口腔黏膜炎、高血壓、蛋白尿、骨髓抑制，其中有1例老年患者因血小板低下出現反復便血，通過對阿帕替尼使用劑量500 mg/d減量至250 mg/d，不良反應逐步減輕，患者尚耐受。但劑量降低后患者的治療效果則相應的降低，該患者減量后2個月出現疾病進展，但總體藥物耐受性良好。與依托泊苷組比較，阿帕替尼組患者乏力、口腔黏膜炎、骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害及心臟毒性發生率均偏低，但患者高血壓、蛋白尿發生率較依托泊苷組高（P<0.05）。故使用阿帕替尼過程中定期檢測血壓及尿液，控制不良反應。

綜上所述，阿帕替尼在治療復發難治SCLC中顯示出確切的效果，能延長患者的無進展生存期及總生存期，毒副反應耐受，整體效應及不良反應均較依托泊苷組優。本研究為復發難治SCLC患者的后續治療提供新的藥物臨床數據，為SCLC提供靶向治療的可能。鑒于研究納入患者例數有限，阿帕替尼在復發轉移SCLC治療的研究還需在更大人群、更深入的臨床研究中進一步論證。

[參考文獻]

[1]Liu B，Qin JW，Zhou JM.Advances in the treatment of relapsed small cell lung cancer[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2017，20（3）：192-198.

[2]Horn L，Dahlberg SE，Sandler AB，et al.Phase Ⅱ study of cisplatin plusetoposide and bevacizumab for previously untreated，extensive-stage small-cell lung cancer：Eastern Cooperative Oncology Group Study E3501[J].J Clin Oncol，2009， 27（35）：6006-6011.

[3]Ready NE，Dudek AZ，Pang HH，et al.Cisplatin，irinotecan，and bevacizumab for untreated extensive-stage small-cell lung cancer：CALGB 30306，a phase Ⅱ study[J].J Clin Oncol，2011，29（33）：4436-4441.

[4]Tiseo M，Boni L，Ambrosio F，et al.Italian，Multicenter，Phase III，Randomized Study of Cisplatin Plus Etoposide With or Without Bevacizumab as First-Line Treatment in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer：The GOIRC-AIFA FARM6PMFJM Trial[J].J Clin Oncol，2017，35（12）：1281-1287.

[5]Spigel DR，Townley PM，Waterhouse DM，et al.Randomized phase Ⅱ study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer：Results from the SALUTE Trial[J].J Clin Oncol，2011， 29（16）：2215-2222.

[6]Noda K，Nishiwaki Y，Kawahara M，et al.Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2002，346（2）：85-91.

[7]Hom L，Dahlberg SE，Sandler AB，et al.Phase Ⅱ study of cisplatin plus etoposide and bevacizumab for prevjously untreafed，extensive-stage small-cell lung cancer：Eastem Coop-emtive Oncology Gmup Study E3501[J].J Clin Oncol，2009， 27（35）：6006-6011.

[8]Spigel DR，Greco FA，Zubkus JD，et al.Phase II trial of irinotecan，carboplatin，and bevacizumab in the treatment of patients with extensive-stage small-cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2009，4（12）：1555-1560.

[9]呂立麗.血管內皮生長因子在小細胞肺癌血清中的表達及意義[J].研究與臨床，2013，25（1）：51-52.

[10]Peifer M，Fernandez-Cuesta L，Sos ML，et al.Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer[J].Nat Gene，2012，44（10）：1104-1110.

[11]Lucchi M，Mussi A，Fontanini G，et al.Small cell lung carcinoma（SCLC）：the angiogenic phenomenon[J].Eur J Cardiothorac Surg，2002，21（6）：1105-1110.

[12]Hong W，Li H，Jin X，et al.P1.07-053 Apatinib for Chemotherapy-Refractory Extensive Stage SCLC： Results from a Single-Center Retrospective Study[J].J Torac Oncol，2017，12（1）：S729.

[13]曲范杰，于韋韋，張捷.阿帕替尼聯合化療治療晚期小細胞肺癌1例報告及文獻復習[J].中國腫瘤生物治療雜志，2017，24（8）：923-925.

[14]李芳芳，陶海濤.阿帕替尼用于小細胞肺癌多線治療后的挽救治療[J].中國肺癌雜志，2018，21（7）：565-570.

[15]Yan X，Wang Q，Wang H，et al.Apatinib as maintenance therapy in extensive-stage small-cell lung cancer：results from a single-center retrospective study[J].J Cancer Res Clin Oncol，2019，145（1）：235-240.

[16]Molina R，Augé JM，Bosch X，et al.Usefulness of serum tumor markers，including progastrin-releasing peptide，in patients with lung cancer：correlation with histology[J].Tumour Biol，2009，30（3）：121-129.

[17]Huang Z，Xu D，Zhang F，et al.Pro-gastrin-releasing peptide and neuron-specific enolase：useful predictors of response to chemotherapy and survival in patients with small cell lung cancer[J].Clin Transl Oncol，2016，18（10）：1019-1025.

[18]Wojcik E，Kulpa JK.Pro-gastrin-releasing peptide（Pro-GRP）as a biomarker in small-cell lung cancer diagnosis monitoring and evaluation of treatment response[J].Lung Cancer（Auckl），2017，8：231-240.

[19]Petrovic M，Bukumiric Z，Zdravkovic V，et al.The prognostic significance of the circulating neuroendocrine markers chromogranin A，progastrin-releasing peptide and neuron-specific enolase in patients with small-cell lung cancer[J].J Med Oncol，2014，31（2）：823.

（收稿日期：2019-05-15）