一種合成4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯的新方法

呂瑞東

(潞安煤基清潔能源有限責(zé)任公司，山西 長(zhǎng)治 046200)

4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯通常作為藥物合成的重要中間體，其衍生物的生物活性顯著，具有十分廣闊的臨床應(yīng)用前景[1-2]。新型硫代磺酸鹽及其衍生物具有廣泛的抗菌活性，可用作殺菌劑，2013年，Bolibrukh[3]課題組報(bào)道了4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯可作為合成新型硫代磺酸鹽衍生物的重要原料。2016年，Vanelle[4]課題組報(bào)道了4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯也是合成人類鼻病毒(HRV)抑制劑的重要片段。4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯在醫(yī)藥合成中獲得了廣泛的應(yīng)用。此外，2005年，Kantevari[5]課題組報(bào)道了一種新型高效的醛、酮類耐光保護(hù)基團(tuán)——雙(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙二醇，而4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯則是合成它的重要原料。鑒于4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯在合成中的廣泛應(yīng)用，因此研發(fā)4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯的新型合成法具有十分重要的意義。

4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯的兩種常見合成方法分別是利用五氯化磷[5-6]或氯化亞砜[7]對(duì)4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇進(jìn)行氯化，雖然這兩種方法都成功地實(shí)現(xiàn)了4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯的合成，但仍存在一定的缺陷：五氯化磷發(fā)煙、易潮解，有極強(qiáng)的刺激作用；氯化亞砜為發(fā)煙液體，有強(qiáng)烈刺激氣味，均為操作帶來不便。因此，尋求一種新型的反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯的合成仍是一個(gè)亟待解決的問題。

眾所周知，雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)是穩(wěn)定的固體結(jié)晶化合物，具有安全經(jīng)濟(jì)、反應(yīng)計(jì)量準(zhǔn)確、無污染性、使用簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，可以避免五氯化磷或氯化亞砜因發(fā)煙而產(chǎn)生危險(xiǎn)。本文嘗試使用雙(三氯甲基)碳酸酯代替五氯化磷或氯化亞砜作為氯源對(duì)4, 5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇進(jìn)行氯化。實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)在溫和的條件下即可完成，成功實(shí)現(xiàn)了4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯的合成，總產(chǎn)率可達(dá)51%。

反應(yīng)方程式為見圖1。

圖1 4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器及試劑

100 mL、250 mL、1 000 mL圓底燒瓶；攪拌子；BL 120P型電子分析天平；IKA(RH basic 1)、SHZ-D(III)型循環(huán)水式真空泵；RE-2000A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；暗箱式紫外分析儀(ZF-20D)；INOVA-400MHz核磁共振儀，美國(guó)Varian公司。

實(shí)驗(yàn)中使用的試劑均為市售分析純。

1.2 合成步驟

用鋁箔紙包裹已放入攪拌子的100 mL圓底燒瓶，加入40 mL(密度1.4 g/mL，0.6 mol，56 g)68%濃硝酸[8-14]，置于冰浴中使之冷卻至5 ℃以下，邊攪拌邊緩慢加入20 mL(密度1.08 g/mL，0.212 mol，21.6 g)乙酸酐[15]，冰浴下繼續(xù)攪拌30 min；在10 ℃避光條件下，于30 min內(nèi)緩慢加入已研磨細(xì)的10 g(0.06 mol)3,4-二甲氧基苯甲醛，加完后撤去冰浴升至室溫繼續(xù)攪拌2 h。將反應(yīng)液迅速倒入500 mL冰水中并攪拌5 min，抽濾，將含水的濾餅在50 ℃下真空干燥2 h。

用鋁箔紙包裹已放入攪拌子的1 000 mL圓底燒瓶，將第一步產(chǎn)物迅速轉(zhuǎn)移進(jìn)去，并加入300 mL無水四氫呋喃，在冰浴中攪拌15 min，于30 min內(nèi)緩慢地加入硼氫化鈉[16]2.27 g(0.06 mol)，加完后撤去冰浴升至室溫繼續(xù)攪拌4 h。用500 mL水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥20 min后過濾，濾液經(jīng)旋蒸濃縮得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用60 mL乙酸乙酯在90 ℃下重結(jié)晶，自然冷至室溫過夜，析出黃色晶體，抽濾，干燥后得到8.045 g 4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇，兩步收率62.7%。注意：由于第一步產(chǎn)物4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛對(duì)光敏感，所以前兩步需在避光條件下連續(xù)操作[17]。

在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向干燥的250 mL圓底燒瓶中迅速加入攪拌子、4.67 g(0.015 8 mol)雙(三氯甲基)碳酸酯和4.3 g(0.031 1 mol)碳酸鉀，注入32 mL無水四氫呋喃，混合物在冰浴下攪拌待用；用40 mL無水四氫呋喃和0.8 mL無水N,N-二甲基甲酰胺[18]的混合溶劑溶解8 g(0.037 5 mol)4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將此溶液于30 min內(nèi)緩慢地注入圓底燒瓶中，冰浴下攪拌2 h后升至室溫?cái)嚢柽^夜。混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液經(jīng)旋蒸濃縮得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品在苯中重結(jié)晶后得到相應(yīng)的黃色固體產(chǎn)物4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯7.13 g，產(chǎn)率82%。三步總產(chǎn)率為51%。

2 分析及討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

氘代試劑為CDCl3，核磁共振氫譜選取TMS，δ=0.00×10-6作為內(nèi)標(biāo)；核磁共振碳譜選取δ=77.23×10-6作為內(nèi)標(biāo)。

4,5-二甲氧基-2-硝基芐氯1H NMR (400 MHz，CDCl3)δppm:7.59(s,1H),7.02(s,1H),4.92(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δppm:153.38,148.72,140.24,127.24,112.83,108.37,56.63,56.53,43.68.

產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[5]報(bào)道的數(shù)據(jù)基本相符。

2.2 反應(yīng)機(jī)理討論

在關(guān)鍵的氯化階段，首先雙(三氯甲基)碳酸酯在N, N-二甲基甲酰胺的作用下發(fā)生分解[19-20]，釋放出的碳酰氯與4, 5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇發(fā)生親核取代反應(yīng)生成4,5-二甲氧基-2-硝基芐基氯甲酸酯，最后釋放出一分子二氧化碳后得到最終產(chǎn)物4, 5-二甲氧基-2-硝基芐氯[21]。可能的反應(yīng)機(jī)理見圖2。

圖2 可能的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

綜上所述，本文報(bào)道了一種合成4, 5-二甲氧基-2-硝基芐氯的新方法。使用雙(三氯甲基)碳酸酯代替五氯化磷或氯化亞砜作為氯源對(duì)4, 5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇進(jìn)行氯化是合成4, 5-二甲氧基-2-硝基芐氯的關(guān)鍵步驟。雙(三氯甲基)碳酸酯其運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用都比較安全，并且可以準(zhǔn)確計(jì)量，可用于各種規(guī)模的化工生產(chǎn)，本文對(duì)其進(jìn)行應(yīng)用，為4, 5-二甲氧基-2-硝基芐氯的工業(yè)化生產(chǎn)起到了指導(dǎo)作用。