芳烴類化合物結構與大型蚤急性毒性關系研究

李建鳳，廖立敏

內江師范學院化學化工學院，內江 641100

芳烴類化合物是重要的化工原料和中間體，用途廣泛，如在涂料、油墨和粘合劑中被用作溶劑。芳烴類化合物多數有毒，空氣中若含有芳烴類化合物，短時間呼吸便可引起頭痛、嘔吐和惡心等癥狀。長時間暴露在芳烴類化合物的環境中，可能會導致癌癥。評價該類化合物對生物的毒性效應具有重要意義，通常以化合物對低等生物的毒性效應來間接推斷其對高等動物的危害。實驗測定芳烴類化合物的毒性固然可靠，但面對種類多、數量大的芳烴類化合物，僅依靠實驗是難以完成數據測定的。隨著計算機技術的應用，利用計算機對化合物的毒性效應進行模擬是行之有效的手段，研究者們在這方面做過較多的工作[1-2]。化合物分子結構參數化是模擬化合物性質過程中的重要一環，目前已有較多化合物結構描述法，例如基于化合物分子二維平面結構計算的二維結構表征法[3-5]和基于化合物分子三維立體結構計算的三維結構表征法等[6-7]。本文在化合物二維平面結構的基礎上，構建簡易的化合物二維結構表征法并用于部分芳烴類化合物結構表征，進而通過偏最小二乘回歸(PLS)建立化合物結構與其對大型蚤急性毒性(-lgEC50)關系模型，模型質量良好，可以用于該類化合物對大型蚤急性毒性(-lgEC50)的預測，為環境中的有機污染物結構-毒性關系研究提供有益的參考。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 實驗材料

24個芳烴類化合物及其對大型蚤急性毒性(-lgEC50)的實驗值取自文獻[8]，按照急性毒性(-lgEC50)從小到大的順序列于表1中。

表1 芳烴類化合物及急性毒性(-lgEC50)Table 1 Aromatic compounds and their acute toxicity (-lgEC50)

1.2 實驗方法

1.2.1 分子結構參數化表征

將化合物分子結構轉變為一組與結構密切相關的數據是構建化合物結構與性質關系的關鍵步驟之一，認為化合物中處于骨架地位的非氫原子及非氫原子之間的關系對有機化合物的急性毒性(-lgEC50)產生重要影響，而氫原子的影響通常可以忽略。在有機化合物分子之中，非氫原子電子結構、原子在分子中的連接情況的不同都會對有機化合物的急性毒性(-lgEC50)產生不同的影響，因而要對化合物中的非氫原子進行分類處理。把化合物中的非氫原子參照文獻[9-12]的方法分為4類，與k個非氫原子直接相連的非氫原子規定為第k類原子，如與2個其他非氫原子相連的仲碳原子為第2類非氫原子，以此類推。不同類非氫原子對化合物的急性毒性(-lgEC50)產生的影響可能不同，而同種類型的非氫原子對化合物的急性毒性(-lgEC50)產生的影響具有加和性。另外，不同類型的非氫原子之間產生的不同類型的關系對化合物的急性毒性(-lgEC50)產生的影響可能不同，而同種類型的非氫原子之間的關系對化合物的急性毒性(-lgEC50)產生的影響具有加和性。首先，在參閱文獻[13]的基礎上將化合物中的非氫原子根據其電子結構和成鍵情況按式(1)進行參數化染色。

(1)

式中：Z為非氫原子參數化染色值，i為原子在分子中的編碼，v表示非氫原子i的價電子數，n為非氫原子i的主量子數，δσ+π為原子參與成σ鍵和π鍵的總電子數，δσ為原子參與成σ鍵電子數。

不同類型非氫原子對化合物的急性毒性(-lgEC50)產生的影響可按式(2)分類累加。

(2)

式中：x表示結構描述符，k表示非氫原子i的原子類型，Zi按式(1)計算。根據非氫原子的分類，一個有機化合物分子中最多含有4類非氫原子，因此，最終可得到4個非氫原子自身對化合物急性毒性(-lgEC50)的影響項，用x1、x2、x3和x4表示。

非氫原子之間的關系對化合物急性毒性(-lgEC50)產生影響。宇宙中的各種天體，它們之間的引力關系與天體自身質量成正比，與它們之間的距離的二次方成反比。同樣化合物中的非氫原子之間的關系不是具體的某種作用，而是要反映出非氫原子之間的關系與非氫原子自身值變化趨勢相同，與非氫原子之間的距離變化趨勢相反，式(3)可以滿足這一要求。

(3)

式中：Z按式(1)計算；rij是非氫原子i、j之間的相對距離(即鍵長之和與碳碳單鍵鍵長的比值，如果i、j之間有多條路徑，則以最短的為準)；n和l為原子所屬類型。化合物分子中4類非氫原子可以組合出以下10種關系項：m11,m12, …,m44，簡寫為x5,x6,…,x14。m11表示第一類非氫原子之間的關系，m12表示第一類非氫原子與第二類非氫原子之間的關系，以此類推。這樣一個含有各種類型非氫原子的有機化合物根據結構可以轉化為14個變量(結構描述符)，這些變量與其結構密切相關。

1.2.2 建模與評價

2 結果與討論(Results and discussion)

化合物經分子結構表征后得到14個變量，由于所有的樣本中均不含有第4類非氫原子，因而得到的5個與第4類非氫原子相關的變量全為“0”，其余9個非全“0”變量用于建模分析。

圖1 相關系數隨主成分數的變化情況注：r2為建模的相關系數，為交叉檢驗的相關系數。Fig. 1 Correlation coefficient change with the number of principal componentsNote: r2 is the correlation coefficient for modeling, and is the correlation coefficient for cross-checking.

24個樣本在PLS前2個主成分得分的空間散點分布如圖2所示，由圖2可知，所研究的全部樣本得分點都落在95%置信度的橢圓置信圈內，沒有出現一個異常點，反映出構建的結構描述符能較好地反映芳烴類化合物的分子結構特征，并在統計模型中得到正確的表現。各樣本點的位置反映出了在第一主成分與第二主成分的得分情況，同時也反映出化合物之間的相似程度。樣本點分布距離較近，說明它們之間具有一定的相似性。

圖2 樣本在前2個主成分得分分布Fig. 2 Distribution of the top 2 principal component scores of the sample

為進一步分析研究樣本在x空間的擬合情況，將樣本在x空間的規格化模型距離進行繪圖，結果如圖3所示，由圖3可知，絕大多數樣本的規格化模型距離都處于95%的置信范圍內，小于臨界值2.196，僅有一個化合物略微超出此范圍，反映出模型的質量良好。

圖3 X向量規格化模型距離分析Fig. 3 X vector normalized model distance analysis

圖4 Y向量隨機排序驗證結果Fig. 4 Y vector random sorting verification results

變量重要性可以反映出變量與Y之間的相關程度，通常認為變量重要性投影(VIP)值>1的變量與芳烴類化合物對大型蚤急性毒性(-lgEC50)相關性大。

變量重要性投影如圖5所示，由圖5可知，變量x12、x3、x10和x6這4個變量的VIP值>1，說明了這4個變量與芳烴類化合物對大型蚤急性毒性(-lgEC50)相關性大。排在前三的x12、x3和x10均與第3類非氫原子相關，而第3類原子的多少卻由苯環上的取代基數目決定的，反映出取代基數目越多急性毒性(-lgEC50)可能越強，這與表1中的數據特征是基本吻合的。對于本研究的樣本來說，苯環上的取代基越多，該化合物的疏水性就越強，越易通過生物脂質膜而產生毒性效應。

圖5 變量重要性投影圖Fig. 5 Projection of variable importance

為進一步研究各變量對化合物急性毒性(-lgEC50)的影響，將樣本在PLS中的載荷分布繪圖，結果如圖6所示，由圖6可知，x12、x3和x10處于圖的右上方，說明它們在第一主成分和第二主成分都與Y正相關，并且它們離原點距離較大，反映出其與Y相關性較大，這與上述分析結論相吻合。x2和x9處于圖的左下方，說明它們在第一主成分和第二主成分都與Y負相關。x1、x5、x6和x7處于圖的右下方，說明它們在第一主成分與Y正相關，在第二主成分與Y負相關。

圖6 樣本在偏最小二乘回歸(PLS)中的載荷分布Fig. 6 Load distribution of samples in partial least squares regression (PLS)

模型對化合物的急性毒性(-lgEC50)進行了預測，結果如表1所示。為便于觀察，將模型對化合物的急性毒性(-lgEC50)預測值與實驗值相關圖繪于圖7中，相應的誤差如圖8所示。

圖7 模型預測值與實驗值的相關圖Fig. 7 Correlation diagram between model predicted values and experimental values

圖8 模型對樣本急性毒性預測誤差注：SD表示標準偏差。Fig. 8 Model prediction error of samples’ acute toxicityNote: SD is stands for standard deviation.

由圖7可知，絕大部分樣本點都落在45°對角線附近，說明了模型對化合物的急性毒性(-lgEC50)預測值與實驗值高度相關，2個數值大小接近，模型對化合物急性毒性(-lgEC50)能較為準確地預測，再次顯示出模型良好的預測能力和優良的預測結果。

優良的預測模型通常要求絕大部分樣本的預測誤差不得超過正負2倍標準偏差(即±2SD)，由圖8可知，絕大部分樣本的誤差都處于模型的±2SD以內。僅有2個樣本(1號和14號)的預測誤差超出±2SD。

這說明，模型對化合物的急性毒性(-lgEC50)預測較為準確，預測誤差處于可以接受的范圍，模型可以用于含苯環類化合物的急性毒性(-lgEC50)的預測。同時，大誤差樣本的1號和14號化合物為樣本中唯一的苯胺和溴苯，因而具有一定的特殊性。同時大誤差的存在說明某些特殊的化合物結構信息沒有得到充分表達，分子結構表征方法還有待改進。

通過將化合物中骨架非氫原子進行分類、參數化轉換以及構建非氫原子間的關系而得到新的結構描述符，并且將其用于24個芳烴類化合物的結構參數化表征。通過PLS建模發現，芳烴類化合物對大型蚤急性毒性(-lgEC50)與化合物分子結構密切相關，構建的化合物結構-急性毒性(-lgEC50)關系模型可以用于芳烴類化合物對大型蚤急性毒性(-lgEC50)的預測。由于個別樣本預測誤差稍大，提示分子結構表征方法還有較大的改進空間。

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