甲狀腺局部注射環(huán)磷酰胺治療亞急性甲狀腺炎的臨床觀察

邵 蔚，石勇銓，王 云，梁 進，武 昆

(1.安徽淮南東方醫(yī)院集團總院內(nèi)分泌科，安徽 淮南 232001；2.上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200000)

亞急性甲狀腺炎是甲狀腺組織損傷伴有全身炎性反應(yīng)的疾病，由病毒感染引起的甲狀腺疾病，患者常合并有呼吸道感染。該疾病具有自限性的特點[1-2]。亞急性甲狀腺炎的主要病理改變?yōu)榧谞钕俳M織巨細胞形成，甲狀腺濾泡膠質(zhì)減少，濾泡上皮細胞增生，巨細胞減少、濾泡結(jié)構(gòu)改變；晚期甲狀腺組織內(nèi)淋巴細胞浸潤。因此，臨床上認為免疫功能失調(diào)與亞急性甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，疾病治療以局部免疫抑制劑為主[3]。既往臨床上主要采用地塞米松局部注射的方式，以達到抑制免疫反應(yīng)和抗炎的效果，并減少全身不良反應(yīng)[4]。環(huán)磷酰胺是目前作用最強的免疫抑制劑，具有清除率高、無蓄積的特點，但臨床上關(guān)于局部注射環(huán)磷酰胺治療亞急性甲狀腺炎的報道較少[5]。本次研究旨在觀察甲狀腺局部注射環(huán)磷酰胺治療亞急性甲狀腺炎的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年10月～2018年10月期間我院收治的58例亞急性甲狀腺炎患者作為研究對象，其中男12例，女46例，患者年齡21～58歲，平均(39.1±12.4)歲，病程7～42 d。58例患者按照隨機數(shù)字表法分為兩組：其中觀察組29例，男6例，女23例，年齡21～58歲，平均(39.2±11.4)歲；對照組29例，男6例，女23例，年齡21～57歲，平均(39.0±11.5)歲。兩組患者性別、年齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均具有亞急性甲狀腺炎的臨床表現(xiàn)，包括甲狀腺腫大、質(zhì)地硬、疼痛，伴有吞咽痛或放射痛，并具有上呼吸道感染病史(發(fā)熱、乏力、食欲減退及頸部淋巴結(jié)腫大等)；②甲狀腺功能亢進；③血紅細胞沉降率/標(biāo)準(zhǔn)加快；④甲狀腺超聲提示片狀低回聲病灶，局部有觸痛；⑤排除Graves病、甲狀腺腫瘤、甲狀腺結(jié)節(jié)、橋本型甲狀腺炎等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他免疫系統(tǒng)疾病及內(nèi)分泌疾病的患者(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)；②合并有感染、結(jié)合及腫瘤等疾病的患者；③合并于心、腎、肝、肺等器官疾病的患者；④近半年有手術(shù)及外傷病史的患者；⑤既往有藥物成分過敏史的患者；⑥合并有精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無法配合治療及觀察的患者；⑦妊娠及哺乳期婦女。

1.2方法：兩組患者均口服潑尼松，10 mg/次，3次/d，治療2周后每周進行潑尼松劑量減半，直至減少至2.5 mg/d維持；患者接受對癥治療，吲哚美辛25 mg，3次/d。觀察組患者在上述治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)磷酰胺局部注射，方法如下：患者平臥、頭部輕微后仰，帶回抽無血后緩慢注射50 mg環(huán)磷酰胺，撤針后按壓15 min，避免出血，2次/周，2周后改為每周1次。治療持續(xù)8個周。

1.3觀察指標(biāo)：比較兩組患者的治療效果，療效評價參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的標(biāo)準(zhǔn)。甲狀腺腫大積分：Ⅲ度腫大為3分，Ⅱ度腫大為2分，Ⅰ度腫大為1分，無腫大為0分；甲狀腺疼痛評分：疼痛且影響吞咽為2分，疼痛但不影響吞咽為1分，無疼痛為0分。發(fā)熱積分：體溫>38攝氏度為3分，體溫37.6～38度為2分，37～37.5度為1分，<37度為0分。比較患者治療前后臨床積分的變化。以患者臨床癥狀完全消失為痊愈，臨床積分改善>75%為顯效，臨床積分改善但<75%為有效，未達到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效[6]。臨床有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100.00%。

所有患者治療前、治療4周及治療8周于空腹抽取靜脈血，檢測游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)及促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平。

所有患者治療期間每2周抽取空腹血檢測紅細胞沉降速率(ESR)，并測量體溫，記錄上述指標(biāo)變化。

比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括多食、肥胖、痤瘡、胃腸道不良反應(yīng)、穿刺部位局部損傷(如出血、感染及疼痛等)，比較不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較：與治療前相比，兩組患者治療后臨床積分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后臨床積分的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療效果的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組患者治療前后甲狀腺功能變化：兩組患者治療前的FT3、FT4、TSH及TRAb的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者治療1個月后FT3、FT4即出現(xiàn)明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療第2個月上述指標(biāo)出現(xiàn)明顯變化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療2個月的FT3及FT4的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，TSH及TRAb的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較

表2 兩組患者治療前后甲功變化

2.3兩組患者治療前后ESR及體溫變化：與對照組相比，觀察組患者4周內(nèi)ESR及體溫下降更為明顯，兩組患者體溫及ESR在4～8周基本恢復(fù)正常。見圖1、圖2。

圖1 兩組患者治療過程中ESR變化

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較：兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

圖2 兩組患者治療過程中體溫變化

3 討論

亞急性甲狀腺炎是一種以發(fā)熱、甲狀腺腫大、疼痛為主要表現(xiàn)的炎癥反應(yīng)性疾病。其發(fā)生與病毒感染、炎性細胞浸潤及免疫功能紊亂密切相關(guān)[7]。目前，局部注射免疫抑制劑是臨床上亞急性甲狀腺炎最主要的方法[8]。糖皮質(zhì)激素能夠調(diào)節(jié)機體免疫功能，減少局勢細胞浸潤及肉芽組織形成，誘導(dǎo)淋巴細胞降解，抑制細胞代謝病介導(dǎo)細胞凋亡，從而減輕細胞免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗炎及免疫抑制的功能[9]。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

環(huán)磷酰胺是目前臨床上作用最強的免疫抑制劑，常用于自身免疫性疾病的治療。既往研究認為，環(huán)磷酰胺對體液具有較強的抑制作用，其主要機制為選擇性地抑制B細胞活性及抗原誘導(dǎo)的抗體合成，并誘導(dǎo)機體對特定及非特定抗原的免疫耐受性，抑制各類抗原誘發(fā)的抗體合成(包括原發(fā)和繼發(fā)的免疫反應(yīng))，以及誘導(dǎo)機體對抗原產(chǎn)生耐受性。一次注射環(huán)磷酰胺即可明顯降低血液中淋巴細胞，并抑制未成熟淋巴細胞的增殖能力及敏感性。近些年研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺對T淋巴細胞亞群具有強大的抑制作用[10-11]。但口服環(huán)磷酰胺副作用明顯，嚴重者出現(xiàn)骨髓移植、白細胞減少及出血性膀胱炎等。環(huán)磷酰胺局部注射能增加甲狀腺藥物濃度，并能有效避免全身性不良反應(yīng)[12]。

本次研究中，觀察組患者接受環(huán)磷酰胺局部注射，盡管觀察組患者臨床癥狀較對照組無明顯降低，治療有效率無明顯提高，但觀察組患者治療1個月后FT3、FT4即出現(xiàn)明顯下降，對照組治療第2個月上述指標(biāo)出現(xiàn)明顯變化。兩組患者治療2個月的TSH及TRAb的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者FT3、FT4、TRAb、ESR及體溫下降趨勢更明顯，上述指標(biāo)恢復(fù)正常時間更短。亞甲炎患者甲狀腺功能異常主要與抗體觸發(fā)的免疫紊亂相關(guān)，上述抗體激活淋巴細胞并致敏細胞，導(dǎo)致甲狀腺功能損傷，環(huán)磷酰胺能夠抑制免疫反應(yīng)，明顯縮小甲狀腺體積，促進甲狀腺功能恢復(fù)[13-14]。紅細胞沉降率加快是自身免疫性疾病常見的現(xiàn)象，與血漿中球蛋白及纖維蛋白含量增加相關(guān)，提示機體存在免疫異常，患者血沉及體溫恢復(fù)提示免疫紊亂改善[15]。研究對患者治療過程中不良反應(yīng)進行比較，觀察組僅1例患者出現(xiàn)局部損傷，經(jīng)按壓止血后明顯好轉(zhuǎn)。盡管兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，該研究結(jié)果提示局部應(yīng)用環(huán)磷酰胺能避免全身性不良反應(yīng)的發(fā)生。但本次研究存在一定的局限性：研究納入病例較少，環(huán)磷酰胺局部注射能夠提高亞甲炎治療的有效率有待于大型研究進一步驗證。

綜上所述，局部注射環(huán)磷酰胺在亞急性甲狀腺炎治療中具有良好的療效及安全性。