妊娠合并肺結核的診治及分娩結局研究進展

孫芯蕊

【摘要】 結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部結核感染最為常見。妊娠期婦女由于抵抗力降低，結核菌感染概率增加，易導致肺結核的發生，因此妊娠合并肺結核是一種危害孕婦健康的傳染性疾病。本文就不同妊娠結局對妊娠合并肺結核患者的影響，以及妊娠合并肺結核發病原因、臨床診斷、治療方法及分娩結局等方面進行綜述，旨在為臨床診治提供理論依據。

【關鍵詞】 肺結核 妊娠期 診治

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.24.076 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）24-0-03

[Abstract] Tuberculosis is a chronic infectious disease caused by mycobacterium tuberculosis. Because resistance of pregnant woman decreases， tuberculous bacterium is infected probability is increased， easy bring about the occurrence of tuberculosis， because this is pregnant amalgamative tuberculosis is the infectious disease that a kind of harm pregnant woman is healthy. This paper describes the effects of different pregnancy outcomes on patients with pregnancy complicated pulmonary tuberculosis， as well as the causes， clinical diagnosis and treatment of pregnancy complicated pulmonary tuberculosis， in order to provide theoretical basis for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Tuberculosis Pregnancy Diagnosis and treatment

First-authors address： Guiyang Public Health Treatment Center， Guiyang 550001， China

結核病是危害全人類的重要傳染病之一。據統計，在15～45歲的女性中，結核病是三大死亡原因之一[1]。妊娠合并肺結核是指婦女在妊娠期間罹患肺結核或肺結核發生在妊娠或產后3個月內則確診為肺結核病。據統計，全世界有超過300萬的婦女感染肺結核，且處于潛伏期[2]，每年約有70萬婦女死于肺結核，約有26%孕婦孕期死亡的直接原因是肺結核感染[3]。在我國妊娠婦女中，妊娠合并肺結核患者占總數的2%～7%[4]，因其特殊性，妊娠合并肺結核的患者屬于高危病例。

1 發病原因

結核病的病原是結核菌，結核菌屬于分歧桿菌屬，人體感染結核菌不一定感染結核病[5]，僅僅少數抵抗力過低者，如老弱病殘孕及艾滋病患者等，病變可進展至惡化，進而發生淋巴道播散等，可能出現嚴重的肺門或縱隔淋巴結結核，更有少數患者惡化為淋巴結支氣管瘺、干酪樣壞死淋巴結向氣管、支氣管穿破，造成淋巴結源性支氣管播散[6]。妊娠合并肺結核的發病原因主要有藥物影響因素和內分泌環境影響因素。

1.1 藥物影響因素

常用緊急避孕藥左炔諾孕酮與肺結核常規治療藥品利福平聯合使用時，會造成后者的失效，提高妊娠合并肺結核的發病率。利福平是細胞色素P450酶的一種強效誘導劑，后者是臨床藥物在體內進行生物轉化的重要酶系之一，而細胞色素酶P3A4是細胞色素酶P450酶系中的重要同工酶之一，此酶在微環境中的含量多少、活性的變化往往會影響絕大多數的臨床藥物在體內的藥代動力學過程[7]。此外，作為典型人類孕烷X受體，利福平能結合并激活孕烷X受體，顯著增強孕烷X受體介導的細胞色素P3A4和MDR1基因轉錄，增加左炔諾孕酮代謝速率，加快血漿清除率并降低左炔諾孕酮在人體血漿內的濃度，綜合降低左炔諾孕酮的藥理作用，最終導致避孕失敗[8]。

1.2 人體自身影響因素

有研究表明淋巴細胞免疫功能同人絨毛膜促性腺激素有負相關作用[9]，妊娠期婦女的高水平人絨毛膜促性腺激素會抑制淋巴細胞免疫功能，導致潛伏期結核發展為活動性結核，有研究表明淋巴細胞免疫功能同人絨毛膜促性腺激素有負相關作用，妊娠期婦女的高水平人絨毛膜促性腺激素會抑制淋巴細胞免疫功能[10]。妊娠期婦女體液堆積、微血管通透性往往隨著集體循環血量的增加而增加，上呼吸道充血腫脹，對結核菌入侵人體進入血液極為有利，刺激體內結核桿菌繁殖，并有較高可能誘導肺部的空洞出血，導致繼發感染，加大治療難度，危及患者健康;另一方面，妊娠期間孕婦會因為卵巢激素增加，導致其自主神經調節失調，致使其體內內分泌及代謝功能紊亂，呈現出肺充血、上呼吸道腫脹等狀態，是肺結核病的發生及惡化的直接誘因，最終導致易被結核桿菌感染或者原有結核病灶復發[10]。

2 診斷

妊娠合并肺結核患者會出現結核中毒癥狀，但這類表現較易與早孕反應如乏力、納差等相混淆;而在妊娠中晚期，一旦患者出現咳嗽、胸悶、胸痛等，又會與妊娠合并肺炎不易區分，故妊娠合并肺結核患者極易被臨床醫師延誤診治。因此，對疑似妊娠合并肺結核的患者，為保證孕產婦、新生兒健康，其當務之急是如何盡早、盡快進行精確診斷[11]，目前對結核病的診斷主要依靠臨床特征、影像學診斷、細菌病理學診斷、免疫學診斷等多種方法，通常綜合患者病史、臨床表現、胸部影像學檢查、痰液結核菌檢查（痰涂片）和γ-干擾素釋放實驗（IGRA）來對妊娠合并肺結核進行診斷[12]。

妊娠合并肺結核的臨床表現與非孕期相似，活動性肺結核的常見癥狀為咳嗽，并伴胸痛、咳痰、咯血、低熱、盜汗等，這些癥狀可能會持續較長時間。

當胸部影像學檢查采用X射線時，孕產婦會擔心對胎兒的輻射風險，極力回避。美國婦產科學會妊娠期影像學指南指出，因病情需要患者采用影像學檢查時，則不需要對妊娠患者有所保留，因為誤診的風險遠高于胎兒的輻射風險[13]。同時建議選用超聲或核磁共振成像，因為超聲和核磁共振成像不涉及放射風險，是妊娠患者可選擇的影像學技術，可在需要解決重要的臨床問題時使用。值得注意的是，妊娠8～15周的胚胎對放射線最敏感[14]，且這種影響是非劑量依賴性的。因此，需要綜合考慮孕婦病情與孕周，權衡利弊后決定是否需要行放射性檢查。臨床醫生應提高對放射線劑量和妊娠影響關系的認識，有助于早期診斷。

痰涂片檢查具有操作簡單、快速高效的特點，在結核病檢查中是采用最普遍的診斷技術之一。但因為肺結核患者的排菌具有不均勻性、間斷性等特點，至少要送三份痰標本，包括清晨痰，夜間痰和即時痰，需進行多次查痰以便確診。雖然痰涂片檢查是一種簡單快速的方法，但是敏感性比較低，往往每毫升痰液樣本中至少要有0.5×103個細菌才能成陽性結果等缺點逐漸開始淘汰。此外，妊娠期婦女因為體內激素導致內環境的改變，使得抗酸桿菌染色敏感性進一步降低，針對妊娠期婦女的痰涂片檢查存在更高的誤、漏診率。

γ-干擾素釋放實驗是一種通過檢測外周血結合抗原特異性與淋巴細胞特異性結合后所釋放的γ-干擾素來判定受試者是否感染結核桿菌的簡便、準確的方法[12，15]。該方法避免了因為與卡介苗接種或其他分枝桿菌感染而存在的交叉反應，提高了檢測結果的準確性，是一種在肺結核早期診斷中具有高度敏感性、特異性的一種新型檢測方法。該方法僅需受試者血液作為檢測樣本，是一種針對疑似妊娠期合并肺結核患者進行確診的優良方案。

3 治療方法

妊娠期一旦確診為肺結核，為降低產后重癥肺結核的發生率，就應該積極遵循抗結核治療。世衛組織建議妊娠合并肺結核的治療應與非孕期相同[16]，治療原則為：早期、規律、全程、適量、聯合五項原則[17];同時根據原衛生部《肺結核診治規范》推薦，妊娠合并肺結核的患者分為強化期及鞏固期2個階段來治療[18]。通常情況下強化期2個月，強化期治療可選藥物有異煙肼、乙胺丁醇、利福平和吡嗪酰胺，視強化期療效，必要時額外進行鞏固期治療，療程為4個月。

異煙肼是妊娠期結核病患者使用廣泛的藥物，盡管異煙肼可通過胎盤屏障，但實驗證明其毒性反應小，且至今未發現致畸作用。乙胺丁醇也是妊娠合并結核病患者的常用藥物[19]，可透過胎盤屏障，實驗證明其對幼畜具有一定的影響，但對人類胎兒的影響未被證實。利福平可透過胎盤，人類雖尚無致畸報道，但動物實驗曾引起畸胎，目前無足夠資料表明利福平可在妊娠期安全應用。吡嗪酰胺毒副作用較強，若患者對上述藥品耐藥，必要時可考慮聯合應用該藥物。

4 妊娠結局

由于孕早期（妊娠12周以前）的胚胎較為敏感，所以在此之前若發現孕婦疑似肺結核，應對患者病情進行全面評估后綜合決定其治療方案。多數研究認為早期、規律、全程、適量、聯合5項原則進行治療是改善妊娠合并肺結核患者愈后的關鍵[19]。此外，有學者報道，妊娠合并肺結核患者經過有效的抗結核治療后，一方面有利于結核患者在妊娠期間的臨床治愈;另一方面有利于降低孕產婦成功分娩后對于新生兒生長發育的不良影響[20];但如果妊娠期肺結核患者的病情較危重，仍建議及時終止妊娠。

4.1 分娩

有學者認為針對妊娠12周后的中期妊娠患者來說，采用有效的抗結核治療不僅有利于患者的臨床治愈，而且對嬰幼兒生長發育未見明顯不良影響[21]。同時有研究證明，妊娠期新陳代謝增加，子宮逐漸增大，膈肌上升，腹腔、胸腔內壓增高，使肺組織萎縮，有利于肺結核空洞關閉及病灶的穩定與修復[22-23]。

4.2 引產

因為一些抗結核藥如利福霉素類、氟喹諾酮類、氨基糖甙類對胎兒可能有致畸的潛在危害，所以妊娠合并肺結核患者的抗結核治療的選藥范圍較小，容易導致臨床療效差。此外有研究報道，妊娠合并肺結核患者發生早產、妊娠期高血壓疾病、流產率增加，導致早產兒、小于胎齡兒、低體重兒風險增加，因此部分患者放棄繼續妊娠，選擇引產[24]。

此外，若選擇妊娠中、晚期引產，則產后出血及感染機會增加，風險較高;但有研究表明妊娠合并肺結核患者經過合理治療，待病情穩定后擇期引產對結核病情無明顯不良影響[21]。通常情況下肺結核可能不是終止妊娠的指征，但有產科終止妊娠的指征、合并其他系統疾病、藥物對胎兒不良影響難以避免等情況時建議終止妊娠[25]。

5 小結

妊娠合并肺結核對于母嬰均有極大的、直接的、潛在的危害，需要小心處理，需要結核科和婦產科醫生配合，掌握結核病快速診斷方法、聯合治療，根據病情輕重決定不同妊娠結局，盡可能將母嬰危害最大程度降低。妊娠期確診肺結核在產前積極抗結核治療，可以有效降低分娩風險，降低產后重癥的發生率及新生兒先天性結核病變的發生率，對新生兒的生長發育影響較小。此外，研究文獻[26]表明針對妊娠合并肺結核患者使用的一線抗結核藥物僅有少部分藥物經乳汁代謝，對新生兒可能造成的風險較小，若患者在抗結核治療期間病情未繼續加重，產后應鼓勵母乳喂養，否則應選擇人工喂養，但空洞型肺結核患者除外。

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（收稿日期：2020-03-16） （本文編輯：馬竹君）