基于釓塞酸二鈉增強MRI肝細胞分數評估肝臟儲備功能

劉茂童，陸 健，張學琴，張 濤，姜吉鋒，丁 丁，杜 圣

(南通大學附屬南通第三醫院影像科，江蘇 南通 226000)

肝癌是我國當前最常見和病死率最高的惡性腫瘤之一[1-2]，手術切除是治療肝癌的有效方法，但部分肝功能較差患者在肝切除術后發生肝衰竭的危險性增加[3-4]，因此，術前準確評估患者肝臟儲備功能具有重要意義。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)是臨床常用評估肝功能方式，與Child-Pugh評分相比，不僅參數更加客觀、測量誤差更小，且能更敏感地反映病情發展變化[5-6]。研究[7]表明釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid, GD-EOB-DTPA)增強T1 mapping成像可測量肝臟T1，計算T1減低率以評價肝功能，但常受肝硬化細胞外間隙對比增強效應的影響[8]。肝細胞分數(hepatocyte fraction, HeF)是評估肝臟儲備功能的一種新方法，應用T1 mapping序列和雙室模型觀察肝細胞攝取對比劑情況，以評價肝功能。本研究探討基于Gd-EOB-DTPA肝臟增強MRI的HeF評估肝臟儲備功能的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年2月—2018年12月82例于南通大學附屬南通第三醫院接受上腹部MRI患者，男66例，女16例，年齡37～68歲，平均(53.0±9.1)歲。納入標準：有慢性乙型病毒性肝炎病史，或疑診肝臟局灶性病變。排除標準：①有介入或肝臟手術等治療史；②肝臟巨塊型或彌漫型占位性病變；③膽道梗阻或門靜脈栓塞；④MR檢查禁忌證；⑤因生理和精神異常無法簽署知情同意書。MELD評分計算公式[5]：MELD=9.57×ln[血肌酐(mg/dl)]+3.78×ln[總膽紅素(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+6.43。為避免MELD評分出現負數，血肌酐、總膽紅素及INR<1時計為1分。以MELD評分=10分為分組標準[9-10]，MELD評分≤10分提示肝臟儲備功能正常，>10分提示肝臟儲備功能異常。82例中，61例MELD評分≤10分(MELD≤10組)，MELD評分6.43～9.84分，中位MELD評分7.19分；21例MELD評分>10分(MELD>10組)，MELD評分10.27～26.71分，中位MELD評分11.87分。記錄MR檢查1周內臨床及實驗室資料，包括患者身高、體質量、血肌酐、總膽紅素及凝血酶原時間。本研究經院倫理委員會批準(批準號：2015005)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips Achieva 3.0T MR儀，16通道相控陣體線圈，采集軸位TSE T2WI，同反相位T1WI、DWI。之后以速率1 ml/s經肘靜脈團注對比劑Gd-EOB-DTPA(普美顯，德國拜耳醫藥保健有限公司)0.025 mmol/kg體質量，并以20 ml生理鹽水沖洗，于注射后20 s、60 s、3 min、9 min和19 min采用T1高分辨率各向同性容積激發(T1 high resolution isotropic volume excitation, THRIVE)序列采集動脈期、門靜脈期、移行期和2期肝膽期圖像。采用Look-Locker序列分別獲得增強前及增強后20 min的T1 mapping圖像(采集近肝門層面一層圖像)，TR/TE 5.0 ms/1.7 ms，反轉角7°，TI 47 ms，層厚8 mm，激勵次數1，FOV 380 mm×380 mm，矩陣98×288，共56期，掃描時間20 s。

1.3 圖像分析 由2名分別具有10年和12年肝臟MRI診斷經驗且經過培訓的副主任醫師采用盲法應用Phillips Hepatocyte Fraction軟件分析圖像。首先于T1 mapping圖像上盡可能大地勾畫同層面脾臟輪廓，盡量避開脾門，獲取脾臟相關數據；之后分別于肝臟左外葉、左內葉、右前葉及右后葉避開血管、病灶、偽影及異常灌注區放置面積約100 mm2的ROI，對不同患者盡量將ROI置于不同序列中的同一解剖位置，軟件自動測量每個ROI的肝臟相關參數，即平掃肝臟T1值(precontrast T1 values of the liver, T1pre)、增強后20 min肝臟T1值(postcontrast T1 values of the liver, T1post)、HeF和K值，并獲得相應偽彩圖，取4個ROI的平均值為最終結果。之后計算T1弛豫率增加值(the increase of T1 relaxation rate, ΔR1)和T1減低率(the decrease rate of T1 relaxation time, ΔT1)，公式如下：

1.4 統計學分析 采用SPSS 16.0統計分析軟件。對計量資料采用Kolmogorov-Smirnov法行正態性檢驗，符合正態分布時以±s表示，否則以中位數(上下四分位數)表示。采用組內相關系數(intra-class correlation coefficient,ICC)檢驗評價2名醫師測量各參數結果的一致性，ICC<0.5為一致性較差，0.5≤ICC<0.8為一致性中等,ICC≥0.8為一致性較好。以獨立樣本t檢驗比較2組間各參數的差異；針對差異有統計學意義參數，以多因素Logistic回歸分析評價對肝功能MELD評分>10分的預測因素；采用Pearson相關分析觀察各參數與MELD評分的相關性；以ROC曲線評價各參數鑒別不同肝功能的效能，并以Z檢驗比較各AUC的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MELD≤10組與MELD>10組各參數比較 2名醫師測量HeF、K值、T1pre及T1post的一致性均較好(ICC=0.98、0.95、0.96、0.98，P均<0.05)。除T1pre外，MELD≤10分組與MELD>10分組之間各參數差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表1及圖1、2。

圖1 患者男，62歲，肝功能正常，MELD評分6.54分 A～D.分別為T1pre(A)、T1post(B)、HeF(C)和K值(D)偽彩圖，T1pre=821.15 ms，T1post=197.69 ms，HeF=86.75%，K=15.93 min-1

表1 MELD≤10分組與MELD>10分組之間各參數比較(±s)

表1 MELD≤10分組與MELD>10分組之間各參數比較(±s)

組別T1pre(ms)T1post(ms)ΔT1(%)ΔR1(×10-4ms-1)HeF(%)K值(min-1)MELD≤10組873.83±90.20275.98±58.9868.41±5.9126.36±7.8279.07±6.6611.53±6.06MELD>10組920.12±154.24385.65±146.9558.18±13.0218.10±9.6565.30±18.645.39±2.44t值-1.67-3.333.483.933.316.52P值0.100.010.040.010.01<0.01

2.2 多因素回歸分析 回歸分析結果顯示K值是肝功能MELD評分>10分的預測因素(P=0.01)，見表2。

表2 肝功能MELD評分>10分的多因素回歸分析

2.3 各參數與MELD評分的相關性 T1pre及T1post與MELD評分呈正相關(r=0.46、0.73，P均<0.01)，ΔT1、ΔR1、HeF及K值與MELD評分呈負相關(r=-0.60、-0.52、-0.73、-0.49，P均<0.01)，見表3。

表3 各參數與MELD評分的相關性分析結果

2.4 各參數鑒別肝功能MELD評分≤10分與>10分的ROC曲線 HeF、K值、T1post、ΔT1及ΔR1的AUC分別為0.77、0.84、0.75、0.75及0.77(P均=0.01)。T1pre與K值的AUC差異有統計學意義(Z=2.69，P<0.05),其余各參數間AUC兩兩比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表4、圖3。

圖2 患者男，54歲，慢性乙型肝炎，MELD評分15.58分 A～D.分別為T1pre(A)、T1post(B)、HeF(C)和K值(D)偽彩圖，T1pre=511.54 ms，T1post=326.33 ms，HeF=59.65%，K=3.28 min-1

圖3 各參數鑒別不同肝功能的ROC曲線

3 討論

HeF是基于Gd-EOB-DTPA增強MRI評估肝臟儲備功能的新方法，反映肝細胞對于對比劑的攝取率，可通過增強前后T1 mapping圖像及雙室模型進行測量。Gd-EOB-DTPA可縮短組織的T1，導致縱向弛豫率R1發生變化。肝臟T1縮短主要受肝細胞攝取、存在于血管外間隙及血管中對比劑的影響，而脾臟細胞不能攝取對比劑，增強前后脾臟T1值變化僅受血管外間隙及血管中對比劑的影響，故可根據雙室模型，以增強前后脾臟T1差值的絕對值代表肝臟存在于血管外間隙及血管中對比劑的量[8，11]。該方法在T1 mapping技術基礎上有效去除了血液及血管外間隙T1對評估肝臟儲備功能的影響，使單獨評估肝細胞攝取能力成為可能。

本研究觀察基于Gd-EOB-DTPA肝臟增強MRI的HeF評估肝臟儲備功能的價值，結果顯示HeF、K值、ΔT1及ΔR1值隨肝功能受損而減低，T1post值則隨肝功能受損而增加。KATSUBE等[12]報道，注射Gd-EOB-DTPA后20 min，T1post隨肝功能受損程度加重而延長，而ΔT1隨肝功能受損程度加重而減低。本研究結果與之相符，可能系肝炎肝硬化使肝細胞表面有機陰離子轉運多肽1表達減少、多藥耐藥蛋白2表達上調，使肝細胞攝取Gd-EOB-DTPA減少并促進其排泄所致[13]。

既往研究[12,14]發現，在肝纖維化組織重塑過程中，炎癥及細胞水腫可使T1延長；但在肝纖維化晚期，T1因銅、鐵、錳和蛋白等順磁性大分子沉積而縮短[15-16]，抵消了肝纖維化所致T1延長而產生一種混雜效果。本研究發現肝功能MELD評分≤10分與>10分患者之間T1pre差異無統計學意義，提示以T1pre評估肝臟儲備功能目前尚存在一定難度。

本研究發現T1pre及T1post與MELD評分呈正相關，ΔT1、ΔR1、HeF及K值與MELD評分呈負相關；ROC曲線分析結果顯示K值的AUC最大；而K值是MELD評分>10分的重要預測因素。雙室模型可解釋上述結果：HeF和K值去除了細胞外間隙對于對比劑的影響，而K值為HeF的衍生參數，其在HeF基礎上進一步納入了時間參數t，二者均可表示肝細胞對于對比劑的攝取率；而T1post、ΔT1及ΔR1則仍受細胞內和細胞外間隙對比劑的影響[9]。YOON等[17]采用ROC曲線分析以肝臟增強前后T1值、肝細胞攝取率、肝臟體積和膽總管增強程度鑒別吲哚靛青綠儲留率(indocyanine green retention rate at 15 min, ICG R15)大于20%患者的診斷效能，結果表明肝細胞攝取率的診斷效能優于其他參數，本研究結果與之相似，提示基于Gd-EOB-DTPA肝臟增強MRI的HeF是評估肝臟儲備功能的有效方法。

本研究中2名醫師測量HeF、K值、T1pre和T1post的一致性均較好，在很大程度上抵消了勾畫ROI過程的主觀性和片面性。本研究的局限性：①樣本量較少；②未與其他肝臟儲備功能評估方法進行比較；③未能對各肝段功能分別進行評估。

綜上所述，基于Gd-EOB-DTPA肝臟增強MRI的HeF及其相關參數可用于評價肝臟儲備功能。