貝伐單抗聯合PC 化療方案對非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者血清腫瘤標志物及免疫功能的影響

應樂

河南圣德醫院，河南 信陽 464000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為臨床常見惡性腫瘤之一，占全部肺癌發生率的70%～85%，具有較高病死率［1］。惡性胸腔積液為NSCLC 常見并發癥，主要因胸膜轉移性腫瘤、胸膜彌漫性惡性間皮瘤所致，手術治療可行性差，目前臨床主要采用PC（順鉑+培美曲塞）化療，但部分患者治療效果欠佳。相關研究指出，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為惡性胸腔積液形成的重要介質，貝伐單抗為單克隆抗體，可抑制血管內生長因子受體，有助于減少腹水形成［2］。基于此，本研究選取我院86 例NSCLC 惡性胸腔積液患者為研究對象，旨在觀察貝伐單抗聯合PC 化療方案對其血清腫瘤標志物及免疫功能的影響，現將觀察結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年1 月—2019 年11 月診治的NSCLC 惡性胸腔積液患者86 例，采用隨機數字表法分為觀察組（n=43）和對照組（n=43）。對照組：男27 例，女16 例；年齡41～72 歲，平均（56.44±6.03）歲；病理分型：鱗癌14 例、腺癌20 例、大細胞癌9 例；病理分期：Ⅲ期29 例、Ⅳ期14 例。觀察組：男25 例，女18 例；年齡40～73 歲，平均（57.15±5.61）歲；病理分型：鱗癌13 例、腺癌22 例、大細胞癌8 例；病理分期：Ⅲ期28 例、Ⅳ期15 例。兩組基線資料（性別、年齡、病理分型、病理分期）均衡可比（P＞0.05）。本研究經我院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準經細胞學或組織病理學確診；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；影像學檢查明確為中等或大量胸腔積液；預計生存周期＞6 個月；知情本研究并簽署同意書。

1.2.2 排除標準近1 個月內行放化療者；卡氏評分＜60 分；合并嚴重感染；合并心功能不全；對本研究藥物過敏者；合并肝腎功能損傷；合并其他惡性腫瘤；自身免疫功能缺陷。

1.3 治療方法

兩組均進行胸腔積液B 超定位檢查，經胸腔穿刺留置中心靜脈導管，定期引流胸腔積液。

對照組：采用PC 方案化療。第1 d 給予注射用培美曲塞二鈉（江蘇奧賽康藥業，批準文號：H1903031）500 mg/m2靜脈滴注；第1、3 d 給予注射用順鉑（齊魯制藥，批準文號：H20043889）75 mg/m2，胸腔內注射，分2 次完成。21 d 為1 個周期。

觀察組：于對照組基礎上加用貝伐珠單抗治療。第1 d 給予貝伐單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，批準文號：S20170035）5 mg/kg，胸腔內注射。21 d 為1 個周期。

兩組均持續治療4 個周期。

1.4 觀察指標

（1）客觀有效率（ORR）；（2）血清VEGF 水平。于治療前、治療4 個周期后，采用無菌真空采血管抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心分離10 min（3 500 r/min），取血清，采用雙抗夾心酶免疫吸附法檢測血清VEGF 水平，試劑盒購自上海康朗生物科技有限公司；（3）血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）水平。采用化學發光免疫分析法，測定CEA、CA125 水平，試劑盒均購自上海心語生物科技有限公司；（4）血清免疫學指標（CD3+、CD4+、NK+）。采用流式細胞儀測定CD3+、CD4+、NK+水平，配套試劑盒購自上海市酶聯生物公司。所有檢測均由檢驗科高年資醫師依照儀器、試劑盒說明書完成操作。（5）不良反應（腹瀉、皮疹、惡心嘔吐、骨髓抑制）發生率。

1.5 療效評估標準

采集患者胸腔積液評估療效。完全緩解（CR）：胸腔積液完全消失，且維持＞4 w；部分緩解（PR）：胸腔積液減少≥30%，且維持＞4 w；穩定（SD）：胸腔積液減少＜30%或增加＜20%，且癥狀不改善；進展（PD）：胸腔積液增加≥20%。客觀有效率（ORR）＝（CR ＋PR）例數/總例數×100%。

1.6 統計學分析

采用SPSS 22.0 對數據進行分析。血清腫瘤標志物、免疫細胞水平以（）表示，t檢驗，ORR、不良反應發生率以%表示，χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ORR比較

治療4 個周期后，ORR 觀察組（81.40%）高于對照組（60.47%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組ORR比較

2.2 兩組血清腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組血清VEGF、CEA、CA125 水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療4 個周期后，觀察組血清VEGF、CEA、CA125 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較（）

表2 治療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組免疫細胞水平比較

治療前，兩組血清CD3+、CD4+、NK+水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療4 個周期后，觀察組血清CD3+、CD4+、NK+水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后兩組免疫細胞水平比較（） %

表3 治療前后兩組免疫細胞水平比較（） %

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組不良反應發生率比較

觀察組腹瀉發生率、皮疹發生率、惡心嘔吐發生率、骨髓抑制發生率與對照組比較無顯著性差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較 n（%）

3 討論

NSCLC 患者初診時約15%存在惡性胸腔積液，隨著病情進展，50%患者最終可出現惡性胸腔積液，若未有效治療，大量積液可造成壓迫性肺不張及不可逆性肺功能損傷，嚴重影響患者生存質量［3］。因此，選擇科學有效治療方案、及時控制NSCLC 惡性胸腔積液患者病情進展至關重要。

PC 化療為臨床常用細胞毒性化療方案，其中順鉑可結合腫瘤細胞DNA 堿基，抑制腫瘤細胞DNA 復制，進而降低腫瘤活性；培美曲塞作為新型抗葉酸代謝細胞毒藥物，具有良好靶酶親和力，通過干擾腺嘧啶及嘌呤生物合成，抑制腫瘤細胞增殖，二者聯合應用可有效發揮抗腫瘤活性作用，但此方案仍具有較多局限性，部分患者治療效果不理想［4］。相關研究發現，VEGF 由系膜細胞、腫瘤細胞等分泌，在惡性胸腔積液及腫瘤血管形成過程中具有強烈誘導作用［5］。貝伐單抗可抑制VEGF，阻斷其生物學作用，避免腫瘤內血管形成及惡性胸水量增加，提高抗腫瘤效果，抑制胸腔積液產生。李彥磊等［6］研究報道，于常規化療基礎上加用貝伐單抗治療NSCLC 惡性胸腔積液療效顯著，有效率達74.40%。本研究結果顯示，ORR 觀察組（81.40%）高于對照組（60.47%），兩組不良反應發生率比較無顯著差異，與上述研究結果一致，表明貝伐單抗聯合PC 化療方案治療NSCLC 惡性胸腔積液，可抑制腫瘤發展進程，提高臨床療效，且安全性高。

腫瘤標志物為反映腫瘤生長及存在的一類物質，對腫瘤診斷、分期、療效評估、預后判斷具有重要意義。CA125 主要合成儲存于細胞內，腫瘤浸潤或組織惡變時釋放入血，引起血清CA125 水平升高；CEA 為酸性糖蛋白，在肺腺癌患者中陽性表達率高達70%以上，與腫瘤復發具有一定相關性；VEGF水平升高可增加血管通透性，誘導惡性胸腔積液形成［7］。本研究結果顯示，治療4 個周期后，觀察組血清VEGF、CEA、CA125水平低于對照組（P＜0.05），提示貝伐單抗聯合PC 化療方案治療NSCLC 惡性胸腔積液，可促進腫瘤細胞凋亡，有效控制胸腔積液，進而降低血清VEGF、CEA、CA125 水平。相關研究報道，NSCLC 惡性胸腔積液患者因腫瘤惡性消耗、化療藥物毒副作用等影響，易發生機體免疫功能低下，進而影響疾病治療效果［8］。本研究結果顯示，治療4 個周期后，觀察組血清CD3+、CD4+、NK+水平高于對照組（P＜0.05），表明貝伐單抗聯合PC化療方案應用于NSCLC 惡性胸腔積液患者，可改善其免疫功能，但具體作用機制仍需進一步深入探究。

綜上所述，貝伐單抗聯合PC 化療方案治療NSCLC 惡性胸腔積液療效顯著，可降低血清VEGF、CEA、CA125 水平，改善機體免疫功能，且安全性高。