腸易激綜合征發病機制及中醫藥干預作用的研究進展

王嵩 曹伊媛 黃思捷 郤慶 李國文

[摘要] 腸易激綜合征是一種常見的胃腸道疾病，其發病機制復雜、尚不明確，可能與內臟高敏感性、腸-腦軸互動異常、腸道菌群、心理及遺傳等因素有關。目前常規治療主要在改善生活質量等方面，作用比較局限。近年來，中醫藥在改善臨床癥狀、減少不良反應、控制復發率等方面發揮了獨特的優勢，并取得了較好的療效。本文從腸易激綜合征的主要發病機制及中醫藥干預作用兩方面進行概述。

[關鍵詞] 腸易激綜合征;發病機制;中醫藥;干預

[中圖分類號] R574.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）09（c）-0051-04

Research progress of the pathogenesis and intervention effect of traditional Chinese medicine on irritable bowel syndrome

WANG Song? ?CAO Yiyuan? ?HUANG Sijie? ?XI Qing? ?LI Guowen

Department of Pharmacy， Shanghai Traditional Chinese Medicine-Integrated Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?200082， China

[Abstract] Irritable bowel syndrome is a common gastrointestinal disease. Its pathogenesis is complex and still unclear， which may be related to visceral hypersensitivity， gut-brain axis abnormal interaction， intestinal flora， psychology， genetics and other factors. At present， conventional treatment is mainly used to improve the quality of life， and its effect is limited. In recent years， traditional Chinese medicine has played a unique advantage in improving clinical symptoms， reducing adverse reactions， controlling recurrence rate and so on， and has achieved good curative effect. Two aspects of pathogenesis and intervention effect of traditional Chinese medicine on irritable bowel syndrome is summarized in this article.

[Key words] Irritable bowel syndrome; Pathogenesis; Traditional Chinese medicine; Intervention

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種功能性腸道疾病，表現出與排便或排便習慣改變相關的反復發作的腹痛或腹部不適[1]，影響著全球約10%的人群，在亞洲國家的發病率為5%～10%[2-3]。目前，隨著人們壓力的增加及生活方式的改變，IBS發病率呈逐漸上升趨勢[4]，嚴重影響著患者的日常生活質量和工作狀態。現有的IBS治療藥物存在較大的不良反應，中醫藥被認為是目前治療IBS的一種有效替代方法，可通過多途徑、多靶點來治療并改善IBS患者的癥狀，提高患者的生活質量[5]。本文對目前IBS內臟髙敏感性、腸-腦軸（gut-brain axis，GBA）互動異常、腸道菌群等發病機制，以及中醫藥在IBS治療中的作用研究進行闡述。

1 IBS的發病機制

1.1 糞便代謝產物與內臟髙敏感性

內臟髙敏感性廣泛存在于IBS患者中，是造成腹痛、腹部不適癥狀的重要生理病理基礎。已有研究表明[6]，糞便微生物代謝產物可誘導腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，并通過調節感覺神經元參與內臟超敏反應，腸嗜鉻細胞5HT3r信號通路在內臟超敏反應中起關鍵作用。EI-Salhy等[7]發現位于結腸中YY肽的異常可能通過內源性NK2/NK3級聯系統影響結腸內嗜鉻細胞的5-羥色胺釋放，導致IBS患者腸道運動障礙和內臟超敏反應。糞便代謝產物的變化改變了內臟敏感性可能是腹瀉型IBS（diarrhea-predominant irritable boewl syndrome，IBS-D）癥狀的起源或惡化因素之一。Zhang等[8]通過靶向代謝組學發現酪氨酸、Val己酸、富馬酸和丙酮酸的水平與IBS-D的嚴重程度顯著相關。

1.2 GBA互動異常

GBA是胃腸道與中樞神經系統之間的雙向通訊網絡。促腎上腺皮質素釋放因子（CRF）可以調節垂體前葉的促腎上腺皮質激素分泌，垂體前葉是GBA應激反應的主要介質。Yu等[9]發現CRF在體內和體外均抑制NOD樣受體含吡啶結構域蛋白6的表達來調節白細胞介素（IL）-18和IL-1β的分泌，揭示了在IBS小鼠中CRF水平調節NLRP6-炎癥細胞因子軸的重要作用。此外通過電針治療可以降低下丘腦CRF和CRF-R1 mRNA的表達減輕焦慮和抑郁，同時降低胃腸黏膜中CRF-R1的表達，增加緊密連接蛋白ZO-1表達，并調節以修復腸黏膜屏障[10]。

1.3 腸道菌群

IBS患者腸道菌群的多樣性和豐富度與健康對照者有顯著區別，不同亞型患者腸道菌群的組成也各不相同，這種差異可能會影響IBS相關癥狀的嚴重程度。富含梭狀芽胞桿菌的微生物群可能會致使IBS-D患者過量的糞便膽汁酸排泄與合成，胃腸道腔內過量的糞便膽汁酸為IBS-D重要的致病因素[11]。此外，腸道菌群與代謝之間不僅關系復雜且具有相互作用。Zhu等[12]研究發現IBS患者可能通過腸道菌群進行了活躍的腔內蛋白水解，其代謝產物同型半胱氨酸、鳥氨酸等與微生物如梭菌等密切相關。表明腸道代謝產物的變化在IBS的發展中起著重要作用，是區分IBS患者與健康對照者的潛在生物標記。

1.4 心理因素

IBS是一種功能性疾病，有復雜的心理社會因素，如不良兒童時期的經歷，心理環境影響等。Berens等[13]根據兒童不良經歷和疾病焦慮分析了IBS患者和健康對照之間的群體差異，發現女性IBS患者的不良童年經歷與疾病焦慮之間存在顯著相關性，這可能與抑郁和焦慮癥的患病率升高有關。各種精神疾病具有獨特的腸道菌群特征，可能會不同程度地影響同時發生的IBS的發展。抑郁癥本身而非特定壓力源的發展促進了IBS的發作，而憤怒可能是IBS患者慢性疼痛和抑郁之間的中間變量[14-15]。

1.5 基因多態性遺傳

近年來，多項研究對基因多態性與IBS的相關性進行深入探究。在亞洲人群中，腫瘤壞死因子α（TNF-α）相關的單核苷酸多態性與IBS有關[16]。Sun等[17]發現IBS患兒中的TNF-α基因308 G>A攜帶GA基因型和A等位基因的頻率和238 F>A攜帶AA基因型和A等位基因的頻率更高。在分析中國IBS患者IL-10的兩個多態性與IL-10表達水平的相關性發現，攜帶IL-10 rs1800896的C等位基因的受試者在血漿和PBMC培養上清液中表現出較高的IL-10濃度。IL-10濃度與IBS-D癥狀的嚴重程度與疼痛的強度和頻率等相關，因此基因多態性可能導致IBS患者血漿IL-10水平下降，影響IBS癥狀的嚴重程度[18]。

2 中醫藥對IBS的干預作用

2.1 傳統經典方

由柴胡、芍藥等四味中藥組成的四逆散廣泛應用于IBS的臨床治療。Li等[19]運用生信學方法發現了IBS中76個蛋白靶標和109個四逆散的活性成分，來闡明四逆散對IBS多組分協調的作用機制。加味四逆散可明顯降低IBS大鼠腦皮質和紋狀體c-fos陽性神經元的數目，干預GBA紊亂的調控機制[20]。

痛瀉要方由陳皮、炒白術等中藥組成，具有調和肝脾、祛濕止瀉的功效。該方對慢性應激模型鼠的內臟高敏感和腸道動力異常具有明顯的改善作用。可能通過調節內分泌、結腸肥大細胞數、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸興奮性來調控DRG中與腸道感覺和動力相關的分子CB1和TRPV1的表達[21]。代謝組學研究發現，痛瀉藥方能通過5-羥色胺突觸和色氨酸代謝，半胱氨酸和蛋氨酸代謝，維生素B6代謝，氨基酸和糖的生物合等的方式改變IBS模型的內源性代謝，代謝產物的異常可能是構成IBS模型中肝功能亢進和脾虛綜合征的生物學基礎[22]。在一項針對中國IBS患者的隨機對照試驗中，與吡維那普比較，通瀉藥方能顯著減輕IBS患者的癥狀，增加糞便的濃度，并減少糞便的次數，常規療法不敏感的患者可將中藥通瀉方視為一種替代療法[23]。

多組分的中藥復方中可能存在某些成分與腸道菌群相互作用，生成具有活性的小分子代謝產物。這些成分相互間的作用也會對腸道菌群產生類似益生元的作用[24]。由黃連、吳茱萸等組成的無極丸在胃腸疾病治療中歷史悠久，被認為具有益生元的作用，特別是對于腹瀉為主的IBS患者，可以減少腹脹改善排便頻率等。其作用機制可能是通過緩解腸道菌群和穩定腸道黏膜屏障來逆轉IBS微生物群中的生物失調[25]。

李東垣的名方補中益氣湯具有補中、益氣、健脾的療效，是治療脾胃病的經典方。加服補中益氣湯能降低便秘型IBS患者的血清內P物質、血漿生長抑素水平及腸黏膜蛋白酶激活受體-2的表達，升高神經肽Y的水平，明顯改善腹痛、腹脹等癥狀的評分[26]。通過與匹維溴銨片比較研究發現加味補中益氣湯能明顯降低遠期復發率，安全且無明顯不良反應，具有一定的臨床應用優勢[27]。

源自《醫學正傳》的六君子湯是經典的益氣健脾方，后世在此方的基礎上陸續出現的香砂六君子湯、柴芍六君子湯及這些經典方的加減方廣泛應用于臨床，取得了不錯的臨床療效，尤其是IBS-D患者，能明顯改善腹痛、腹瀉等癥狀，復發率較低。其作用機制可能是通過調整體內胃腸激素，從而影響胃腸道動力及內臟敏感性[28-29]。

此外，參苓白術散[30]、柴胡桂枝干姜湯[31]、不換金正氣散[32]等經典方也常用于治療IBS患者，在改善患者癥狀、調整精神狀態、降低疾病的復發率等方面都有不錯的療效。

2.2 現代經驗方

在一項針對腸安Ⅰ號方的隨機雙盲臨床試驗中，腸安Ⅰ號方在緩解IBS癥狀、提高生活質量指標及焦慮、憂郁的量化評分上均有一定程度的改善，且無不良事件的發生[33]。腸安Ⅱ號方源自痛瀉要方能降低炎癥后IBS（PI-IBS）模型大鼠腹部退縮反射反應及糞便含水量，并緩解模型大鼠的抑郁行為和焦慮癥狀。用藥后CD8+細胞數量及IL-41β水平的降低，CD4+/CD8+細胞比例及IL-4水平的升高提示通過免疫系統的調節能保護腸黏膜免受PI-IBS的損傷，改善腸屏障功能[34]。

腸安顆粒由黃芪、白術等中藥組成，具有健脾止瀉，疏肝止痛功效，是近年來常用于治療肝脾不調型IBS-D的臨床經驗方。研究發現腸安顆粒能抑制新斯的明引起的腸推進亢進，拮抗阿托品引起的腸推進抑制，促進小腸對木糖的吸收，對氯化鋇引起的平滑肌痙攣也有明顯的對抗作用[35]。此外，腸安顆粒可以上調血清中5-羥色胺、NO水平，這可能與其改善胃腸運動及內臟敏感度，有效緩解患者的臨床癥狀有關[36]。

楓蓼腸胃康由牛耳楓和辣蓼組成，具有清熱除濕化滯的功效，可減輕多種病因引起的腹痛和腹瀉癥狀，其主要成分包括槲皮素、金絲桃素等物質。在排除雌激素對運動調節潛在影響的情況下，Jia等[37]首次報道了楓蓼腸胃康能通過NO/cGMP/Ca2+和特定K+通道的調節抑制結腸運動，緩解IBS-D患者的癥狀，改善其生活質量。此外，安腸湯[38]、益氣固腸方[39]等經驗方在臨床應用上也取得了比較好的療效。

3 結語

綜上所述，中醫從整體觀出發，根據傳統經典方及現代經驗方摸索出了一些治療IBS的有效方法，是中西醫結合治療的手段，可緩解腹痛、腹瀉等癥狀，具有較好的臨床療效，能緩解IBS發作，有效地改善IBS患者的生活質量。但由于中醫個性化給藥、辨證論治的特殊性，缺乏大樣本的對照研究，作用機制不明確等因素影響了其發展，需對IBS的認識、診斷、評價標準及基礎研究等進行深入的探索。

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（收稿日期：2020-02-19）