肺栓塞患者血清N末端腦鈉肽前體、D-二聚體、內皮素1水平變化及臨床意義

王學鳳，唐添祥，李俊華，劉 英，阿衣石布，朱 倩

(1.四川省涼山彝族自治州第二人民醫院呼吸內科，四川 西昌 615000；2.武警重慶總隊醫院重癥醫學老年科，重慶 404100)

肺栓塞是因血栓堵塞肺動脈系統導致的一組疾病或臨床綜合征，臨床發病率為1%～1.5‰[1]。目前因急性肺栓塞梗死及后續嚴重并發癥是導致患者病死率較高的原因，肺動脈栓塞后引起肺動脈收縮，肺動脈壓力增高，進而誘發右心功能不全及急性循環衰竭[2]，若出現這一癥狀，患者多預后較差，因此，早期識別右心功能不全對于急性肺栓塞病情危險分層及治療方案的制定具有重要指導意義。腦鈉肽(BNP)是臨床常見的心功能指標，具有對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統的縮血管作用、抑制交感神經興奮等作用，在改善及延緩心肌重構中發揮重要作用，N末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)是腦鈉肽的前體物質，其水平可反映患者血清BNP水平[3]。肺栓塞發生后，機體可出現一系列生理病理改變，如抗凝血系統激活、內皮細胞損傷及內分泌調節失調等，D-二聚體是具有纖溶活性的物質，可被作為反應機體高凝狀態及血栓形成的預測因素[4]；內皮素1(ET-1)是血管活性物質中維持血管張力的重要因子，是迄今為止發現的最強內源性血管收縮因子，既往動物實驗表明，肺栓塞后可發生ET-1及D-二聚體的升高[5]。本研究以肺栓塞患者作為研究對象，分析血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平變化及其與患者病情嚴重程度的關系，旨在為肺血栓栓塞病情評估、危險分層提供一定指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年2月至2019年5月四川省涼山彝族自治州第二人民醫院收治的95例急性肺栓塞患者，納入標準：①發病至就診間隔時間<24 h；②經選擇性肺動脈造影、超聲心動圖和/或肺動脈增強CT等影像學檢查提示肺動脈栓塞；③臨床資料完整，對本研究知情并簽署同意書。排除標準：①合并冠狀動脈粥樣硬化心臟病、左心功能不全、心房纖顫、心肌梗死等心功能疾病者；②存在慢性阻塞性肺疾病者、慢性腎功能不全、糖尿病等慢性疾病者。男52例，女43例，年齡35～74歲[(56.24±10.21)歲]。參考2011年美國心臟學會發表的指南[6]進行危險度分層，分為高危組(18例)、中危組(43例)及低危組(34例)。另擇同期我院查體的50例健康成年人作為對照組，男32例，女18例，年齡28～75歲[(54.56±10.13)歲]。兩組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法所有患者入院后均采集外周靜脈血，離心分離血清。采用德國羅氏診斷公司全自動電化學發光免疫分析儀及其配套檢測試劑盒測定血清NT-Pro BNP水平；采用免疫比濁法及美國Instrumentation Laboratory公司生產的D-二聚體試劑盒測定血清D-二聚體水平；血清ET-1采用酶聯免疫吸附法進行測定，試劑盒購自美國GBI生物技術有限公司，實驗操作均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。入院后高危組患者給予溶栓序貫抗凝治療，中危、低危組患者給予抗凝治療，隨訪統計患者預后情況(好轉出院/死亡)。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗，多時間點比較采用重復測量數據的方差分析；繪制ROC曲線評價各血清學指標預測患者預后的價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺栓塞組與對照組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較與對照組比較，肺栓塞組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平升高(P<0.05)。見表1。

表1 肺栓塞組與對照組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較

2.2 不同病情嚴重程度肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較高危組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平高于中危組、低危組，中危組各指標水平高于低危組(P<0.05)。見表2。

2.3 肺栓塞患者治療前后血清學指標變化情況治療后，肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平顯著降低(P<0.05)。見表3。

表3 肺栓塞患者治療前后血清學指標變化情況

2.4 不同預后肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較入組患者均獲得治療及隨訪，好轉出院者85例，死亡者10例。死亡組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平高于存活組(P<0.05)。見表4。

表4 不同預后肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較

2.5 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平對肺栓塞患者預后的預測價值血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平預測患者死亡的曲線下面積為0.832、0.810、0.751，血清NT-Pro BNP預測效能最高，當其截點值為1145.07 pg/ml時，約登指數最大，此時診斷敏感度及特異度分別為100%、60.00%。見圖1、表5。

2.6 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平聯合對肺栓塞患者預后的預測價值NT-ProBNP聯合D-二聚體、NT-ProBNP聯合ET-1、D-二聚體聯合ET-1及三者聯合預測肺栓塞患者預后的曲線下面積分別為0.907、0.882、0.845、0.916，其中三者聯合預測價值最高。見圖2、表6。

圖1 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平預測患者死亡的ROC曲線

圖2 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1指標聯合預測患者預后的ROC曲線

表5 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平對患者預后的預測效能

表6 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1指標聯合對患者預后的預測效能

3 討論

急性肺栓塞臨床表現無特異性，可出現血流動力學異常、猝死表現，也可無明顯癥狀，急性肺栓塞的治療以早期解除栓塞為關鍵，早期診斷并進行病情的評估，給予有效的治療對于患者預后相當重要。

BNP/NT-Pro BNP是臨床常見的反映心肌功能的指標，BNP由心室肌細胞擴張或受壓力負荷時所分泌的肽類物質，具有利尿排鈉、舒張血管等作用[8]。研究表明在機體正常狀態下BNP分泌較少，當心室負壓加重時，可出現其應激性升高以改善降低心室負荷的作用[7]。既往研究[9]將其作為預測右心功能不全及損傷程度的生物標記物，在心功能疾病方面的診斷及病情評估有較高的應用價值。急性肺栓塞患者作為一種血管性疾病，其發生也可引起心室功能的改變，肺栓塞發生后，肺動脈堵塞狀態使肺血管床有效輸出減少，循環阻力增加，引起肺動脈高壓及右心室壁張力升高，心室肌負荷加重，促進BNP合成釋放增加[10]。本研究結果顯示與對照組比較，肺栓塞患者血清NT-Pro BNP升高，且其升高幅度與病情嚴重程度、預后相關，提示血清NT-Pro BNP水平可一定程度反映肺栓塞的發生及病情的嚴重程度，與Joana等[11]研究結果類似。

D-二聚體是纖維蛋白單體活化因子交聯后經纖溶酶水解產生的特異性降解產物，是纖溶過程的特異性標記物。肺動脈血栓形成后，血漿中為纖維蛋白原可在凝血因子的參與下形成穩定的纖維多聚體，攔截血液中形成的血栓；而纖溶系統被激活后，纖維多聚體可形成多種活性碎片，D-二聚體便是其中一種[12]。D-二聚體的半衰期約為8 h，正常成年人僅能檢查到少量的D-二聚體，但當機體處于高凝狀態時，D-二聚體可出現明顯升高，既往研究[13]表明，D-二聚體診斷急性肺血栓栓塞的陰性預測值接近100%，本研究結果與其類似。另外，本研究結果顯示D-二聚體也與患者嚴重程度及預后相關，危險程度越高、預后越差的患者D-二聚體水平更高，這一結果進一步證實其水平可能作為病情評估及預后的參考指標。

ET-1是一種具有促進血管收縮、支氣管收縮的活性物質，其對肺血管尤其是肺阻力血管有極強的收縮能力。呼吸系統中氣道上皮細胞、內皮細胞、肺泡吞噬細胞均為內皮素的合成場所，在肺栓塞發生后，栓子機械阻塞作用直接影響呼吸及循環機能；另一方面，栓子在肺血管內移行，損傷血管內皮細胞，導致肺血流動力學穩定，發生內皮細胞結構的功能障礙，從而釋放出大量收縮性介質以收縮血管，調節肺循環阻力及壓力。除縮血管作用，ET-1也可激活血小板，進一步損傷血管內皮細胞，促進血管微血栓的形成，進一步加重肺栓塞及肺動脈高壓的程度。本研究中肺栓塞患者出現ET-1水平升高，且其水平與肺栓塞程度相關，符合既往報道[14]的作用機理。

血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平與患者病情、預后相關，可為早期預測患者預后提供一定參考。本研究對三者預測患者預后的效能進行分析，結果顯示，血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平預測患者死亡的曲線下面積為0.832、0.810、0.751，提示三者均對肺栓塞患者預后有較好的預測價值。既往有部分研究開展了指標單獨或聯合預測肺栓塞患者預后預測價值的研究，馬騰等[15]開展的一項研究證實血清NT-Pro BNP預測急性肺栓塞合并右心功能障礙患者預后的曲線下面積為1.00，其診斷的最佳截點值為554 pg/ml；本研究中診斷曲線下面積及截點值均與其研究存在一定差異，分析其原因可能與納入對象、治療方式及指標檢測方法不同所致。除單獨診斷，本研究進一步對各指標聯合預測的效能進行分析，結果顯示兩者聯合及三者聯合后預測患者預后的曲線下面積均較高，提示聯合檢測這些指標可為臨床預后提供更好的指導作用。因本研究樣本量較少，可能造成較大的樣本量誤差，因此仍需進一步擴大樣本量進行分析。

綜上所述，肺血栓栓塞患者伴有血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平的升高，且其水平與患者病情嚴重程度及預后相關，臨床可將其單獨或聯合用于預測患者預后。